产地国家：瑞士

处方药：是

所属类别： 10毫克/胶囊 100胶囊/瓶

包装规格： 10毫克/胶囊 100胶囊/瓶

计价单位：瓶

生产厂家英文名：Roche GmbH

原产地英文商品名：Vesanoid Kapseln 10mg/cap 100caps/bottle

原产地英文药品名：Tretinoin

中文参考商品译名：维A酸胶囊 10毫克/胶囊 100胶囊/瓶

中文参考药品译名：维甲酸

简介：

部分中文维A酸处方资料（仅供参考）

商品名：Vesanoid

英文名：Tretinoin

中文名：维A酸（维甲酸）

生产商：罗氏有限公司

药理类别：抗癌药物孕妇

用药分级D 级：在对照的人体研究试验中显示该药物对胚胎有不良影响，若此药能带来之效益远超过其它药物的使用，因此即使在其危险性的存在下，仍可接受此药物用于怀孕妇女上。

结构式：Tretinoin3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexenyl) -nona-2,4,6,8-tetraenoic acidUpToDate UpToDate

连结药理作用：全反式维生素A酸是维他命A醇的天然代谢产物，属于视黄醇(retinoid)类，有天然及合成之分。体外试验显示全反式维生素A酸可诱导包括人类骨髓白血病细胞系之不正常造血细胞系分化并抑制其增生。本药对急性前髓性白血病(APL) 的作用机制尚不清楚，可能是因为全反式维生素A酸与维生素A酸核受器(RAR) 的结合受到PML 蛋白质与受器融合的作用而产生变化。

适应症：急性前髓性白血病。

用法用量：每日总剂量为 45mg/m2体表面积，急性前髓性白血病患者应将总剂量均分二次口服，每位成人约需服8颗胶囊。儿童患者的建议剂量亦为45mg/m2除非有严重的毒性反应，若儿童出现顽固性头痛应考虑减少剂量。治疗应持续30-90天直到完全缓解。目前并无肾及/或肝功能不全的完整资料，谨慎起见建议将剂量降低至25mg/m2。病情完全缓解之后应立即开始进行加强化疗包括 anthracycline 及cytosine arabinoside，例如3个疗程，每次间隔5-6周。如果单独使用全反式维生素A酸出现缓解，则与化疗合并使用时不需调整全反式维生素A酸的剂量。食物对于全反式维生素A酸生体可用率的影响尚不清楚，但已知食物可增加视黄醇类的生体可用率，因此建议用餐时或餐后立即服用全反式维生素A酸。

药动力学：吸收C max约为347ng/mL.Tmax为1或2h。口服，维甲酸很好地被吸收到体循环中。分配Vd尚未确定。维生素A酸超过95％（主要是白蛋白）。结合在10至500ng/mL的浓度范围内保持恒定。代谢CYP-450（CYP3A4,2C8和2E）酶与维甲酸的氧化代谢有关。代谢物是13-顺式视黄酸，4-氧代反式视黄酸，4-氧代顺式视黄酸，4-氧代反式视黄酸葡糖苷酸。已经在血浆和尿液中鉴定出代谢物。维甲酸的活性主要由母体药物引起。有证据表明维甲酸诱导其自身的新陈代谢。消除维甲酸的t 1/2为0.5至2小时。尿液排出63％，粪便排出31％。1至2小时。

副作用：口服tretinoin最常发生的不良反应与服用高剂量的维生素A类似，包括：头痛、发烧、皮肤/黏膜干燥、骨头疼痛、恶心/呕吐、黏膜炎、发疹等，及耳痛或发胀、心律不整、眩晕、肠胃道出血、肝脾肿大、腹部疼痛、疲倦、水肿、出血、retinoic acid-APL症候群（发烧、呼吸困难、体重增加、肺部浸润、胸膜或心包渗液等）、及白血球增多等。

互相作用：已知导致大脑假瘤的药剂（如四环素）可能会增加这种情况发生的风险。抗纤维蛋白溶解剂（如氨基己酸，抑肽酶，氨甲环酸）已报道致命的血栓并发症。过氧化苯甲酰，具有干燥作用的化妆品，间苯二酚，水杨酸，肥皂或硫磺可能导致严重的皮肤刺激。CYP-450抑制或诱导CYP-450酶的药剂可以改变消除。光敏剂（如氟喹诺酮类，吩噻嗪类，磺胺类，四环素类，噻嗪类利尿剂）可能会增加光敏性。维生素A.因为维生素A过多症的症状可能会加剧，所以不要服用维生素A.

禁忌：凡善能禁止使用于对全反式维生素A酸或任何成分过敏的病患。全反式维生素A酸具致畸胎性，因此禁用于怀孕或授乳妇女。全反式维生素A酸不得与维他命A一起使用。

给付规定：9.15.Tretinoin（如Vesanoid Soft Gelatin）：限急性前髓性白血病使用。

注意事项：1.Tretinoin 治疗期间也应给予适合急性前髓性白血病病患的支持疗法，例如预防出血及立即治疗感染，并经常监测病患的血液学检查、凝血功能、肝功能指数、三酸甘油酯及胆固醇浓度。2.全反式维生素A酸治疗可能会影响驾车或操作机械的能力。尤其是出现晕眩或严重头痛的全及式维生素A酸治疗患者。3.全反式维生素A酸治疗期间不适合采用低剂量黄体素制剂(“minipill”) 的避孕方式。

药品保存方式：药品应置于摄氏15~25度干燥处所；如发生变质或过期，不可再食用。

英文版说明书：

Vesanoid Kapseln 10mg 100 StückFachinformationenZusammensetzungWirkstoff: Tretinoinum (all-trans-Retinsäure)Hilfsstoffe: Sojabohnenöl (aus gentechnisch verändertem Soja hergestellt), excip. pro caps.Eine Weichkapsel enthält bis zu 8,4 mg verwertbare Kohlenhydrate.Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitWeichkapsel zu 10 mg Tretinoinum (all-trans-Retinsäure)Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenVesanoid wird zur Induktion der Remission bei akuter Promyelozytenleukämie (APL; FAB-Klassifikation AML-M3) angewendet. Sowohl nicht vorbehandelte Patienten als auch Patienten, bei denen unter der üblichen Chemotherapie (Anthracycline und Cytarabin oder eine entsprechende Therapie) ein Rezidiv aufgetreten ist oder die auf eine Chemotherapie nicht ansprechen, können mit Tretinoin behandelt werden. Es gibt Daten, die zeigen, dass die Kombination von Chemotherapie und Tretinoin die Überlebensdauer verlängern kann und das Risiko eines Rezidivs im Vergleich zur Chemotherapie allein verringern kann. Die Erhaltungstherapie wird zurzeit noch geprüft, doch wurde bei Patienten, die eine Erhaltungstherapie mit Tretinoin allein erhielten, ein vermindertes Ansprechen auf Tretinoin beobachtet.Dosierung/AnwendungÜbliche DosierungErwachseneEs wird die orale Verabreichung einer täglichen Gesamtdosis von 45 mg/m2 Körperoberfläche, aufgeteilt auf zwei gleiche Dosen, empfohlen. Dies entspricht einer Erwachsenendosis von zirka 8 Weichkapseln.Spezielle DosierungsanweisungenKinder und JugendlicheEs wird empfohlen, pädiatrische Patienten mit 45 mg/m2 zu behandeln, solange keine schweren Nebenwirkungen auftreten. Besonders bei Kindern und Jugendlichen mit hartnäckigen Kopfschmerzen sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.Patienten mit Nieren- oder LeberinsuffizienzDa hier keine Erfahrungen vorliegen, sollte die Dosis vorsichtshalber auf 25 mg/m2 Körperoberfläche reduziert werden.Art und Dauer der AnwendungDie Behandlung ist während 30 bis 90 Tagen fortzuführen, bis eine Vollremission eintritt. Nachdem die Remission erreicht ist, sollte sogleich eine Konsolidierungs-Chemotherapie mit Anthracyclinen und Cytarabin eingeleitet werden, beispielsweise mit drei Zyklen im Abstand von fünf bis sechs Wochen.Es wird empfohlen, Vesanoid während oder kurz nach einer Mahlzeit einzunehmen.KontraindikationenVesanoid ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Tretinoin oder irgendeinen Bestandteil des Arzneimittels kontraindiziert. Tretinoin ist teratogen und deshalb während der Schwangerschaft und bei stillenden Müttern kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).Die Verwendung von Tretinoin in Kombination mit Tetracyclinen, oralen niedrigdosiertenMonogestagenpräparaten zur Kontrazeption und Vitamin A ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenTretinoin sollte nur unter ständiger Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung in der Behandlung von hämatologischen/onkologischen Erkrankungen besitzt, an APL-Patienten verabreicht werden.Bei Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie sind während der Therapie mit Tretinoin unterstützende Massnahmen angezeigt, z.B. Blutungsprophylaxe und umgehende Behandlung von Infektionen. Blutbild, Gerinnungsstatus, Leberfunktionswerte sowie Triglycerid- und Cholesterinspiegel dieser Patienten sollten häufig kontrolliert werden.In klinischen Studien wurde sehr häufig (in 75% der Fälle) eine Hyperleukozytose beobachtet, die mit dem sogenannten Retinsäuresyndrom (Retinoic Acid Syndrome, RAS) einhergehen kann. Ein RAS wurde bei vielen mit Tretinoin behandelten Patienten mit APL (in manchen klinischen Prüfungen bis zu 25%) beobachtet. Charakteristisch für ein RAS sind Fieber, Dyspnoe, akute Atemnot, Lungeninfiltrate, Hypotonie, Pleura- und Perikardergüsse, Ödeme, Gewichtszunahme, Leber-, Nieren- und Multiorganversagen. Unbehandelt kann dieses Syndrom zum Tode führen.Die Häufigkeit von RAS kann reduziert werden, wenn folgende Therapieempfehlungen beachtet werden:▪Bei einer Leukozytenzahl von >5 x 109/l bei Diagnosestellung sofortige Behandlung mit einer Kombination von Tretinoin und einer zytostatischen Chemotherapie.▪Bei einer Leukozytenzahl von <5 x 109/l unmittelbar vor Beginn der Therapie mit Tretinoin zusätzliche Verabreichung einer Chemotherapie, wenn die Leukozyten folgende Werte erreichen:6 x 109/l zu irgendeinem Zeitpunkt zwischen dem 1. und 6. Behandlungstagoder 10 x 109/l zu irgendeinem Zeitpunkt zwischen dem 7. und 10. Behandlungstagoder 15 x 109/l zu irgendeinem Zeitpunkt zwischen dem 11. und 28. Behandlungstag.Eine Behandlung mit Dexamethason (10 mg alle 12 Stunden während höchstens 3 Tagen oder bis zum Abklingen der Symptome) sollte sofort erfolgen, wenn Symptome des RAS auftreten.Wenn ein mässiges oder schweres RAS vorliegt, soll die vorläufige Unterbrechung der Tretinoin-Behandlung in Betracht gezogen werden.Im ersten Behandlungsmonat besteht ein Risiko für Thrombosen (sowohl arteriell als auch venös), welche jedes Organsystem betreffen können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Daher ist Vorsicht geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit Vesanoid und antifibrinolytischen Wirkstoffen wie Tranexamsäure oder Aprotinin behandelt werden (siehe «Interaktionen»).Da es während der Behandlung zu einer Hyperkalzämie kommen kann, müssen dieSerumcalciumspiegel überwacht werden.InteraktionenTretinoin wird in der Leber hauptsächlich durch CYP2C8 metabolisiert. Spezifische Hemmer oder Induktoren von CYP2C8 können die Pharmakokinetik von Vesanoid verändern. Arzneimittel, die CYP3A4 induzieren oder hemmen, haben keinen nennenswerten Einfluss auf die Metabolisierungsrate von Retinsäure. Umgekehrt kann Tretinoin den oxidativen Stoffwechsel von Arzneimitteln hemmen, die durch CYP2C8 metabolisiert werden (dies betrifft beispielsweise die Hydroxylierungsrate von Taxol). Retinsäure hemmt das am oxidativen Stoffwechsel zahlreicher Arzneimittel beteiligte Isoenzym CYP3A4 nicht in nennenswertem Masse.Es liegen keine Daten über eine mögliche pharmakokinetische Interaktion zwischen Tretinoin und Daunorubicin oder Cytarabin vor.Antifibrinolytische Wirkstoffe wie Tranexamsäure oder Aprotinin: Bei Patienten, die gleichzeitig mit Tretinoin und antifibrinolytischen Wirkstoffen behandelt wurden, sind selten Fälle von tödlich verlaufenden thrombotischen Komplikationen gemeldet worden. Deshalb ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Tretinoin und diesen Wirkstoffen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).Folgende Kombinationen sind kontraindiziert («siehe Kontraindikationen»)Orale niedrigdosierte Monogestagenpräparate zur KontrazeptionTretinoin vermindert die kontrazeptive Wirkung von Gestagenen.TetracyclineEine systemische Behandlung mit Retinoiden kann zu einer Steigerung des intrakraniellen Druckes führen. Da Tetracycline den intrakraniellen Druck ebenfalls steigern können, dürfen Patienten nicht gleichzeitig mit Tretinoin und Tetracyclinen behandelt werden.Vitamin AWie andere Retinoide darf Tretinoin nicht in Kombination mit Vitamin A verabreicht werden, da sich Symptome einer A-Hypervitaminose verschlimmern könnten.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaftAlle unten genannten Massnahmen sollten unter Abwägung des Schweregrades der Erkrankung und der Dringlichkeit der Behandlung erfolgen.Schwangerschaft: Tretinoin ist teratogen. Seine Verwendung ist bei schwangeren Frauen und bei Frauen, die unter der Behandlung mit Tretinoin oder einen Monat nach Ende einer solchen Behandlung schwanger werden könnten, kontraindiziert, es sei denn, dass der Nutzen der Behandlung mit Tretinoin das Risiko für fetale Missbildungen überwiegt, wenn der Schweregrad der Erkrankung und die Dringlichkeit der Behandlung in Betracht gezogen werden. Für jeden Fetus besteht ein sehr hohes Risiko für Missbildungen, wenn während der Einnahme von Tretinoin – unabhängig von der Höhe der Dosis und der Dauer der Einnahme – eine Schwangerschaft eintritt oder besteht. Daher darf die Behandlung mit Tretinoin bei Frauen im gebärfähigen Alter nur durchgeführt werden, wenn alle im Folgenden aufgeführten Vorsichtsmassnahmen beachtet wurden:•Die Patientin wurde von ihrem Arzt über die Gefahren bei Eintritt einer Schwangerschaft während und bis zu 1 Monat nach Beendigung der Behandlung mit Tretinoin informiert.•Sie ist einverstanden, die zwingend vorgeschriebenen Kontrazeptionsmassnahmen (siehe auch «Kontraindikationen», «Interaktionen») zuverlässig durchzuführen, d.h. eine zuverlässige Verhütungsmethode ohne Unterbrechung während und 1 Monat nach Beendigung der Behandlung mit Tretinoin anzuwenden.•Schwangerschaftstests müssen während der Therapie in monatlichen Abständen durchgeführt werden.Sollte trotz dieser Vorsichtsmassnahmen unter der Behandlung mit Tretinoin oder bis zu 1 Monat nach Absetzen des Arzneimittels eine Schwangerschaft eintreten, besteht ein hohes Risiko für eine schwere fetale Missbildung, insbesondere wenn Tretinoin im ersten Schwangerschaftstrimenon verabreicht wurde.StillzeitVor Beginn einer Tretinoin-Therapie sollte abgestillt werden.Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenDie Fähigkeit, Fahrzeuge zu lenken und Maschinen zu bedienen, kann während der Behandlung mit Tretinoin beeinträchtigt sein, vor allem wenn die Patienten an Schwindel oder starken Kopfschmerzen leiden.Unerwünschte WirkungenDer Entscheid, die Behandlung abzubrechen oder weiterzuführen, sollte sich auf eine Beurteilung des Nutzens der Therapie im Vergleich zum Schweregrad der Nebenwirkungen stützen.Bei Patienten, die mit den empfohlenen täglichen Dosen von Tretinoin behandelt werden, sind die häufigsten unerwünschten Wirkungen Symptome wie bei einer A-Hypervitaminose.In klinischen Studien wurde sehr häufig (in 75% der Fälle) eine Hyperleukozytose beobachtet, die mit dem sogenannten Retinsäuresyndrom (Retinoic Acid Syndrome, RAS) einhergehen kann. Ein RAS wurde bei vielen mit Tretinoin behandelten Patienten mit APL (in manchen klinischen Prüfungen bis zu 25%) beobachtet. Charakteristisch für ein RAS sind Fieber, Dyspnoe, akute Atemnot, Lungeninfiltrate, Hypotonie, Pleura- und Perikardergüsse, Ödeme, Gewichtszunahme, Leber-, Nieren- und Multiorganversagen. Unbehandelt kann dieses Syndrom zum Tode führen.Blut und LymphsystemSelten: Thrombozytosen, Basophilie mit oder ohne symptomatischer Histaminausschüttung (bei Patienten mit basophiler Differenzierung)ImmunsystemSelten: Vaskulitis, hauptsächlich die Haut betreffendPsychiatrische Störungen>75%: Verwirrtheit, Angst, Depression, SchlafstörungenNervensystem>75%: Kopfschmerzen, intrakranielle Druckerhöhung/Pseudotumor cerebri (hauptsächlich bei Kindern), Schwindel, ParästhesienAugen25%-50%: Sehstörungen, Trockenheit der BindehautOhr und Innenohr25%-50%: HörstörungenHerz50%-75%: Herzrhythmusstörungen, Rash, ÖdemeSelten: Arterielle oder venöse thrombotische Ereignisse wie zerebraler Insult, Myokardinfarkt, NiereninfarktAtmungsorgane>75%: Trockenheit der Nase mit oder ohne Entzündungssymptome50%-75%: Atemnot, respiratorische Insuffizienz, Pleuraerguss, Asthma-ähnliches SyndromGastrointestinale Störungen>75%: Mundtrockenheit, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Obstipation, Diarrhöe, Appetitverlust, PankreatitisHaut>75%: Cheilitis, Trockenheit, Erythem und Exanthem, Juckreiz, Schwitzen, Haarausfall.Selten: Sweet Syndrom, Erythema nodosumMuskelskelettsystem50%-75%: Knochenschmerzen, BrustschmerzenSelten: MuskelentzündungenReproduktionssystem und BrustSelten: GenitalulzeraAllgemeine Störungen>75%: Fieber, Schüttelfrost, UnwohlseinUntersuchungen50%-75%: Erhöhung der Serumtriglyceride, des Cholesterins, der Transaminasen (ALAT, ASAT) und des CreatininsSelten: Hyperkalzämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).Zur Anwendung von Tretinoin bei Kindern und Jugendlichen liegen nur beschränkte Sicherheitsinformationen vor. Es gibt einzelne Meldungen über verstärkte Nebenwirkungen, insbesondere über ein häufigeres Auftreten von Pseudotumor cerebri.ÜberdosierungBei Überdosierung von Tretinoin können reversible Anzeichen einer A-Hypervitaminose (Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, mukokutane Symptome) auftreten. Eine spezielle Behandlung im Falle einer Überdosierung ist nicht bekannt, jedoch ist es wichtig, dass die Patienten in einer hämatologischen Abteilung behandelt werden.Eigenschaften/WirkungenATC-Code: L01XX14Wirkungsmechanismus/PharmakodynamikTretinoin ist ein natürlicher Metabolit von Retinol und zählt zur Substanzklasse der Retinoide, die natürliche und synthetische Analoga umfasst. Bei transformierten hämopoetischen Zelllinien, einschliesslich Zelllinien der myeloischen Leukämie des Menschen, induzierte Tretinoin in vitro die Zelldifferenzierung und hemmte die Zellproliferation. Der Wirkungsmechanismus bei der akuten Promyelozytenleukämie (APL) ist nicht bekannt. Er beruht möglicherweise auf einer veränderten Bindung von Tretinoin an den nukleären Retinsäure-Rezeptor RAR-α, wenn dieser durch Fusion mit einem als PML bezeichneten Protein verändert ist.Klinische WirksamkeitDa es sich bei APL um eine seltene Krankheit handelt, sind klinische Daten limitiert. Vesanoid ist im Rahmen von vier offenen, nicht kontrollierten Studien bei 140 Patienten mit APL geprüft worden: In drei von Einzelprüfern durchgeführten Studien sowie in einer vom National Cancer Institute (NCI) unter Teilnahme von 56 Ärzten organisierten Studie zur Behandlung von Härtefällen. Der Prozentsatz der Fälle, bei denen sich eine komplette Remission (CR) einstellte, belief sich bei den Einzelprüferstudien auf global 62-90%, während die Ansprechquote in der Studie mit Härtefällen niedriger war (47%). Die zwei Hauptgründe für diese geringere Ansprechquote waren ein hoher Prozentsatz frühzeitiger Todesfälle in dieser Gruppe von schwer kranken Patienten sowie ein beträchtlicher Anteil von Patienten, die nicht auf die Behandlung mit Tretinoin ansprachen. Die Dauer (Median) bis zur CR belief sich gemäss einer Überlebensanalyse auf 41 bis 69 Tage (Maximum 109 Tage), wobei 84% der auf die Behandlung ansprechenden Patienten nach 90 Tagen eine CR erreichten.PharmakokinetikAbsorptionNach oraler Verabreichung wird Tretinoin gut absorbiert, und die maximalen Plasmakonzentrationen werden bei gesunden Probanden nach drei Stunden erreicht. Die Absorption von Tretinoin kann intra- und interindividuell stark variieren. Der Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Tretinoin wurde nicht untersucht. Es ist jedoch bekannt, dass die Bioverfügbarkeit von Substanzen aus der Klasse der Retinoide durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme erhöht wird.DistributionIm Plasma ist Tretinoin grösstenteils an Plasmaproteine gebunden. Es wird keine Kumulation nach Mehrfachdosierung beobachtet und Tretinoin wird nicht in Körpergeweben gespeichert.MetabolismusTretinoin wird zu 13-cis-Retinsäure isomerisiert und beide werden zu 4-oxo-Metaboliten oxidiert. Die Oxidation erfolgt über CYP2C8. Diese Metaboliten haben eine längere Halbwertzeit als Tretinoin und können zu einer gewissen Kumulation führen. Ferner findet Glukuronidierung statt. Bei kontinuierlicher Dosierung kann die Plasmakonzentration deutlich abnehmen und die Clearance erhöht sein, möglicherweise aufgrund der Induktion von Cytochrom P-450.EliminationDie Elimination erfolgt hauptsächlich (zu 60%) über die Nieren in Form von Metaboliten. Die durchschnittliche Halbwertszeit beträgt 0,7 Stunden. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 40 mg kehrt die Plasmakonzentration nach sieben bis zwölf Stunden wieder auf endogene Werte zurück.Kinetik spezieller PatientengruppenEs wurde nicht untersucht, ob bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz Dosisanpassungen notwendig sind.Präklinische DatenIn Reproduktionsstudien bei Tieren wurde die teratogene Wirkung von Tretinoin nachgewiesen.Es fanden sich keine Hinweise auf mutagene Wirkungen.Sonstige HinweiseHaltbarkeitDas Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.Besondere LagerungshinweiseArzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern. Nicht einfrieren. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.Zulassungsnummer52775 (Swissmedic)ZulassungsinhaberinCPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster