度伐鲁单抗，度伐鲁单抗注射溶液durvalumab（Imfinzi Infusionskonzentrat 120mg）

药店国别：无 产地国家：瑞士 处方药：是 所属类别： 120毫克/2.4毫升/瓶 包装规格： 120毫克/2.4毫升/瓶 计价单位：瓶 生产厂家中文参考译名：无 生产厂家英文名：AstraZeneca AG 原产地英文商品名：Imfinzi Injection 120mg/2.4ml/vial 原产地英文药品名：durvalumab 中文参考商品译名：Imfinzi注射溶液 120毫克/2.4毫升/瓶 中文参考药品译名：度伐鲁单抗 曾用名：无

简介

部份中文度伐鲁单抗处方资料（仅供参考） 英文药品：Imfinzi Infusionskonzentrat（durvalumab） 中文药名：度伐鲁单抗注射溶液 生产厂家：阿斯利康 药品介绍 作用机制程序性细胞死亡ligand-1(PD-L1)的表达可以由炎症信号 (如干扰素) 引起, 并且可以在肿瘤微环境中表达在肿瘤细胞和肿瘤相关的免疫细胞中。PD-L1通过与PD-1和CD80(B7.1) 的相互作用, 阻止T细胞功能和活化。通过结合其受体, PD-L1减少细胞毒性T细胞活性, 增殖和细胞因子的产生。 Durvalumab是一种人免疫球蛋白G1卡伯 (IgG1κ)单克隆抗体, 绑定到PD-L1和阻断PD-L1与PD-1和 CD80 的相互作用(B7.1)。阻断PD-L1/PD-1和PD-L1/CD80的相互作用释放免疫反应的抑制, 不诱导抗体依赖细胞介导的毒性 (ADCC)。 PD-L1阻断与durvalumab导致增加T细胞活化的体外和减少肿瘤大小的共同嫁接人肿瘤和免疫细胞移植小鼠模型。 适应症和用法 IMFINZI是一种程序性死亡-配体1(PD-L1) 阻断抗体, 表示治疗患者:•局部晚期或转移性尿路癌谁:o在含铂的化疗期间或之后有疾病进展。o有疾病进展12月内的新辅助或辅助治疗含铂的化疗。根据肿瘤反应率和反应持续时间的加快, 批准此项指示。继续批准这一指示可能取决于验证性试验的临床益处的核实和说明。 •不可切除的III. 期非小细胞肺癌 (NSCLC), 其疾病在铂基化疗和放疗后没有进展。 剂量和管理 •尿路癌: 每2周10毫克/千克。 •III. 期 NSCLC: 每2周10毫克/千克。 剂型和强度 •注射: 500mg/10毫升(50毫克/毫升) 溶液在单剂量瓶。 •注射: 120毫克/2.4毫升(50毫克/毫升) 溶液在单剂量瓶。 禁忌：没有. 警告和预防措施 •免疫介导的肺炎: 为严重或危及生命的肺炎保留适度和永久性中止。 •免疫介导的肝炎: 监测肝脏功能的变化。对严重或危及生命的转氨酶或总胆红素升高, 保留适度和永久性中止。 •免疫介导结肠炎: 对严重或危及生命的结肠炎保留适度和永久性中止。 •免疫介导的 Endocrinopathies: 保留中度, 严重或危及生命。 •免疫介导肾炎: 监测肾脏功能的变化。为严重或危及生命的肾炎保留适度和永久性中止。 •免疫介导的皮肤病反应: 为严重或危及生命的皮疹保留适度和永久性停止。 •感染: 扣留严重或危及生命的感染。 •输液相关反应: 中断或减慢输液的轻度或中度, 并永久停止严重或危及生命的输液相关反应。 •胚胎-胎儿毒性: 可引起胎儿伤害。向女性提供对胎儿潜在危险的生殖潜能, 并使用有效避孕方法。 不良反应 •最常见的不良反应 (≥15% 的泌尿道癌患者) 是疲劳, 肌肉骨骼疼痛, 便秘, 食欲减退, 恶心, 周围水肿, 尿路感染。 •最常见的不良反应 (≥20% 的患者不能切除, III. 期 NSCLC) 是咳嗽, 疲劳, 肺炎/放射性肺炎, 上呼吸道感染, 呼吸困难和皮疹。 在特定人群中使用哺乳: 建议不要母乳喂养。

英文版说明

Imfinzi Infusionskonzentrat 120mg Durchstechflasche 2.4mlFachinformationenZusammensetzungWirkstoff: Durvalumab.Hilfsstoffe: L-Histidin, L-Histidin-Hydrochlorid-Monohydrat, α,α-Trehalose-Dihydrat, Polysorbat 80, Wasser für Injektion.Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitKonzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung; 50 mg/ml in Einzeldosis-Durchstechflasche zur intravenösen Anwendung.Eine Durchstechflasche à 2,4 ml enthält 120 mg Durvalumab.Eine Durchstechflasche à 10 ml enthält 500 mg Durvalumab.Imfinzi ist eine sterile, klare bis opalisierende, farblose bis leicht gelbliche Lösung, ohne Konservierungsstoffe und ohne sichtbare Partikel.Imfinzi ist ein humaner monoklonaler Immunglobulin-Antikörper (IgG1κ).Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenImfinzi ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), deren Erkrankung nach einer definitiven platinbasierten Chemoradiotherapie nicht fortgeschritten ist.Dosierung/AnwendungDie Behandlung mit Imfinzi sollte von einem erfahrenen Onkologen eingeleitet und überwacht werden.Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.Die empfohlene Dosis von Imfinzi ist 10 mg/kg, verabreicht als intravenöse Infusion über 60 Minuten alle 2 Wochen, bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität, für maximal 12 Monate.Hinweise zur HandhabungZur intravenösen Anwendung.Für die Anleitung zur Verdünnung dieses Arzneimittels vor der Anwendung siehe «Sonstige Hinweise».DosierungsanpassungenEine Dosiserhöhung oder -reduzierung wird nicht empfohlen. Das Aussetzen einer Verabreichung oder ein permanentes Absetzen kann im Einzelfall, je nach Sicherheit und Toleranz, erforderlich sein.Richtlinien zum Management von immunvermittelten unerwünschten Wirkungen werden in Tabelle 1 beschrieben. Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für weitere Informationen zur Überwachung und Beurteilung.Tabelle 1. Empfohlene Behandlungsmodifikationen für Imfinzi und Empfehlungen zum Management unerwünschter WirkungenUnerwünschte WirkungenSchweregradaImfinzi-Behandlungs-modifikationenKortikosteroid-Behandlung, wenn nicht anders angegebenImmunvermittelte PneumonitisGrad 2Aussetzen der DosisbInitiierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des KortikosteroidsGrad 3 oder 4Permanentes Absetzen1 bis 4 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des KortikosteroidsImmunvermittelte HepatitisGrad 2 mit ALT oder AST >3–5× ULN oder Gesamt-bilirubin >1,5–3× ULNAussetzen der DosisbInitiierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des KortikosteroidsGrad 3 mit AST oder ALT ≤8× ULN oder Gesamt-bilirubin ≤5× ULNAussetzen der DosisbGrad 3 mit AST oder ALT >8× ULN oder Gesamt-bilirubin >5× ULNPermanentes AbsetzenGleichzeitiger ALT oder AST >3× ULN und Gesamt-bilirubin >2× ULN ohne andere UrsachePermanentes AbsetzenImmunvermittelte Colitis oder DiarrhöGrad 2Aussetzen der DosisbInitiierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des KortikosteroidsGrad 3 oder 4Permanentes AbsetzenImmunvermittelte Endokrinopathien: HyperthyreoseGrade 2–4Aussetzen der Verabreichung bis klinisch stabilSymptom-ManagementImmunvermittelte Endokrinopathien:HypothyreoseGrade 2–4Keine ÄnderungenInitiierung von Schilddrüsenhormonersatz wie klinisch indiziertImmunvermittelte Endokrinopathien:Nebenniereninsuffizienz,Hypophysitis/Hypophysen-insuffizienzGrade 2–4Aussetzen der Verabreichung bis klinisch stabilInitiierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des Kortikosteroids und Hormonersatz wie klinisch indiziertImmunvermittelte Endokrinopathien:Typ 1 Diabetes mellitusGrade 2–4Aussetzen der Verabreichung bis klinisch stabilInitiierung der Behandlung mit Insulin wie klinisch indiziertImmunvermittelte NephritisGrad 2 mit Serumkreatinin >1,5–3× (ULN oder Baseline)Aussetzen der DosisbInitiierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des KortikosteroidsGrad 3 mit Serumkreatinin >3× Baseline oder >3–6× ULN; Grad 4 mit Serumkreatinin >6× ULNPermanentes AbsetzenImmunvermittelter Ausschlag oder DermatitisGrad 2 >1 WocheAussetzen der DosisbInitiierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des KortikosteroidsGrad 3Aussetzen der DosisbGrad 4Permanentes AbsetzenImmunvermittelte MyokarditisGrad 2Aussetzen der DosiscInitiierung von 2 bis 4 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des KortikosteroidsGrad 3 oder 4Permanentes AbsetzenJeder Grad mit positiver BiopsiePermanentes AbsetzenImmunvermittelte Myositis/PolymyositisGrad 2 oder 3Aussetzen der DosisdInitiierung von 1 bis 4 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des KortikosteroidsGrad 4Permanentes AbsetzenInfusionsbezogene ReaktionenGrad 1 oder 2Unterbruch oder Verlangsamen der InfusionsgeschwindigkeitEine Prämedikation als Prophylaxe von nachfolgenden Infusionsreaktionen kann erwogen werden.Grad 3 oder 4Permanentes AbsetzenUnfähigkeit, Kortikosteroide auszuschleichenKeine Reduktion auf ≤10 mg Prednison pro Tag (oder Äquivalent) innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis möglichPermanentes AbsetzenRezidivierende unerwünschte Wirkung Grad 3 oder 4Rezidivierende unerwünschte Wirkung Grad 3 oder 4 (schwerwiegend oder lebensbedrohend)Permanentes Absetzena Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Wirkungen, Version 4.03. ALT: Alanin-Aminotransferase, AST: Aspartat-Aminotransferase, ULN: obere Normgrenze.b Basierend auf der Schwere der unerwünschten Wirkungen sollten Imfinzi ausgesetzt und Kortikosteroide verabreicht werden. Es besteht die Möglichkeit, die Dosis der Kortikosteroide zu erhöhen und andere systemische Immunsuppressiva zu verwenden, wenn es zu einer Verschlechterung oder keinerlei Verbesserung kommt. Bei Verbesserung auf ≤ Grad 1 sollte ein Ausschleichen des Kortikosteroids initiiert und über mindestens 1 Monat weiter durchgeführt werden.Nach dem Aussetzen kann Imfinzi wieder verabreicht werden, wenn sich die unerwünschten Wirkungen auf ≤ Grad 1 besserten und die Kortikosteroid-Dosis auf ≤10 mg Prednison oder gleichwertig pro Tag reduziert worden ist.c Wenn trotz Kortikosteroiden nach 3–5 Tagen keine Besserung eingetreten ist, ist unverzüglich die Behandlung mit einem weiteren Immunsuppressivum einzuleiten. Bei Abklingen (Grad 0) sollte ein Ausschleichen des Kortikosteroides initiiert und mindestens über 1 Monat weiter durchgeführt werden; danach kann die Behandlung mit Imfinzi nach klinischem Ermessen wiederaufgenommen werden.d Imfinzi ist dauerhaft abzusetzen, wenn die unerwünschte Wirkung sich nicht innerhalb von 30 Tagen auf ≤ Grad 1 bessert oder wenn Anzeichen von respiratorischer Insuffizienz auftreten.Bei mutmasslichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung durchgeführt werden, um die Ätiologie zu bestätigen oder alternative Ätiologien auszuschliessen. Bei anderen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen, die nicht in Tabelle 1 aufgeführt sind, sollte Imfinzi bei unerwünschten Wirkungen vom Grad 4 abgesetzt werden. Ein Aussetzen von Imfinzi sollte bei immunvermittelten unerwünschten Wirkungen vom Grad 3 erwogen werden, ausser die klinische Beurteilung empfiehlt das permanente Absetzen. Systemische Kortikosteroide sollten in Erwägung gezogen werden.Im Falle von nicht-immunvermittelten Reaktionen ist Imfinzi bei Grad 2 oder 3 der unerwünschten Wirkung auszusetzen und bei Grad 4 abzusetzen. Unerwünschte Wirkungen sind gemäss institutionellen Standards zu behandeln.Spezielle DosierungsanweisungenEine Dosisanpassung aufgrund von Patientenalter, Körpergewicht, Geschlecht oder ethnischer Gruppe ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»)Patienten mit NiereninsuffizienzDie Sicherheit und Wirksamkeit von Imfinzi wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse der Population wird bei Patienten mit leichter oder moderater Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung von Imfinzi empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»). Die Datenlage bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist zu begrenzt, um Schlussfolgerungen bei dieser Population ziehen zu können.Patienten mit LeberinsuffizienzDie Sicherheit und Wirksamkeit von Imfinzi wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse der Population wird bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung von Imfinzi empfohlen. Imfinzi wurde an Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).Ältere PatientenBasierend auf einer pharmakokinetischen Analyse der Population ist für ältere Patienten (≥65 Jahre) keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») Von den 476 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem NSCLC (primäre Wirksamkeitspopulation), die mit Imfinzi behandelt wurden, waren 215 Patienten 65 Jahre alt oder älter. Es wurden keine gesamthaft klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit für Patienten ≥65 Jahren verglichen mit jüngeren Patienten berichtet. Die Daten von Patienten ab 75 Jahren aus der PACIFIC-Studie (7,6%) sind zu begrenzt, um Schlüsse auf diese Population zuzulassen.Kinder und JugendlicheDie Sicherheit und Wirksamkeit von Imfinzi wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenSiehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» Tabelle 1, für empfohlene Behandlungsmodifikationen und die Behandlung von immunvermittelten unerwünschten Wirkungen.Immunvermittelte PneumonitisNach Verabreichung von Imfinzi traten bei Patienten immunvermittelte Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung auf, einschliesslich mit Todesfolge, definiert durch den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Strahlenpneumonitis wird häufig bei Patienten mit Bestrahlungstherapie der Lunge beobachtet. Die klinische Präsentation von Pneumonitis und Strahlenpneumonitis ist sehr ähnlich. Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen von Pneumonitis oder Strahlenpneumonitis überwacht werden. Patienten mit Verdacht auf Pneumonitis sollten anhand von Röntgenaufnahmen beurteilt und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.Immunvermittelte HepatitisNach Verabreichung von Imfinzi trat bei Patienten immunvermittelte Hepatitis auf, einschliesslich mit Todesfolge, definiert durch den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten vor und während der Behandlung mit Imfinzi regelmässig auf abnorme Leberwerte getestet werden. Immunvermittelte Hepatitis sollte gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.Immunvermittelte ColitisNach Verabreichung von Imfinzi trat bei Patienten immunvermittelte Colitis oder Diarrhö auf, definiert durch den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Colitis oder Diarrhö überwacht werden und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.Immunvermittelte EndokrinopathienHypothyreoseImmunvermittelte Hypothyreose trat bei Patienten auf, die Imfinzi erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten vor und während der Behandlung regelmässig auf eine abnorme Schilddrüsenfunktion getestet und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.HyperthyreoseImmunvermittelte Hyperthyreose (einschliesslich Thyreoiditis) trat bei Patienten auf, die Imfinzi erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten vor und während der Behandlung regelmässig auf abnorme Schilddrüsenfunktion untersucht und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.NebenniereninsuffizienzImmunvermittelte Nebenniereninsuffizienz kam bei Patienten vor, die mit Imfinzi behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz untersucht werden. Bei symptomatischer Nebenniereninsuffizienz sollten die Patienten gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.Diabetes mellitus Typ 1Immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1 trat bei Patienten auf, die mit Imfinzi behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome von Diabetes mellitus Typ 1 untersucht werden. Bei symptomatischem Diabetes mellitus Typ 1 sollten die Patienten gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.Hypophysitis/HypophyseninsuffizienzImmunvermittelte Hypophysitis oder Hypophyseninsuffizienz kam bei Patienten vor, die mit Imfinzi behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Hypophysitis untersucht werden. Bei symptomatischer Hypophysitis oder Hypophyseninsuffizienz sollten die Patienten gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.Immunvermittelte NephritisNach Verabreichung von Imfinzi trat bei Patienten immunvermittelte Nephritis auf, definiert durch den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten vor und während der Behandlung mit Imfinzi periodisch auf eine abnorme Nierenfunktion getestet und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.Immunvermitteltes ExanthemNach Verabreichung von Imfinzi trat bei Patienten immunvermitteltes Exanthem oder Dermatitis auf, definiert durch den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Exanthemen oder Dermatitis untersucht und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.Andere immunvermittelte NebenwirkungenAufgrund des Wirkmechanismus von Imfinzi könnten andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen auftreten. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome untersucht und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden. Bei Patienten, die Imfinzi in den klinischen Studien als Monotherapie erhielten (n=1889), traten die folgenden klinisch relevanten, immunvermittelten unerwünschte Wirkungen auf: aseptische Meningitis (<1%), hämolytische Anämie (<1%), immunthrombozytopenische Purpura (<1%), Myokarditis (<0,1%), Myositis (0,2%) und entzündliche Augenerkrankungen (<1%), einschliesslich Uveitis und Keratitis. Bei einem Patienten, der in einer laufenden klinischen Studie mit Imfinzi behandelt worden war, trat eine Polymyositis mit letalem Ausgang (<0,1%) auf.Die folgenden klinisch relevanten, immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden für andere Produkte in dieser Klasse gemeldet: bullöse Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)/toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Pankreatitis, systemisches inflammatorisches Response-Syndrom, Rhabdomyolyse, Myasthenia gravis, histiozytische nekrotisierende Lymphadenitis, Demyelinisierung, Vaskulitis, hämolytische Anämie, Iritis, Enzephalitis, Lähmung des Nervus facialis und abducens, Polymyalgia rheumatica, Autoimmun-Neuropathie, Guillain-Barré Syndrom und Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom.Infusionsbedingte ReaktionenPatienten sollten auf Anzeichen und Symptome infusionsbedingter Reaktionen untersucht werden. Bei Patienten unter Imfinzi wurden schwerwiegende infusionsbedingte Reaktionen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).Unerwünschte Wirkungen bei TransplantationspatientenBei mit PD-1/PD-L1 - Inhibitoren behandelten Patienten wurde im Postmarketing-Umfeld eine Abstossung von soliden Organtransplantaten beobachtet. Bei diesen Patienten sollte der Nutzen der Behandlung mit PD-1 / PD-L1 – Inhibitoren, einschliesslich Durvalumab, gegen das Risiko einer möglichen Organabstossung abgewogen werden.InteraktionenDa Durvalumab ein humaner Antikörper ist, wurden mit diesem Arzneimittel keine formalen Studien zu pharmakokinetischen Interaktionen durchgeführt. Da Durvalumab nicht primär über hepatische/renale Wege abgebaut wird, sondern die Elimination primär durch Proteinkatabolismus über das retikuloendotheliale System oder durch Elimination des Antikörper-Zielprotein-Komplexes erfolgt, sind keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten. Es ist auch nicht zu erwarten, dass Durvalumab die Metabolisierung anderer Arzneimittel durch Cytochrom P450 aktiviert oder hemmt.Die Anwendung von systemischen Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva vor Beginn einer Behandlung mit Durvalumab sollte vermieden werden, da diese die pharmakodynamische Aktivität und Wirksamkeit von Durvalumab beeinträchtigen könnten. Systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva können jedoch nach Beginn der Behandlung mit Durvalumab eingesetzt werden, um immunbedingte unerwünschte Wirkungen zu behandeln (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaftIn tierexperimentellen Reproduktionsstudien an trächtigen Javaneraffen war die Verabreichung von Durvalumab von der Bestätigung der Trächtigkeit bis zur Geburt in Expositionen, die etwa 6-20 Mal höher waren als die für die klinische Dosis von 10 mg/kg Durvalumab (basierend auf der AUC) beobachteten Expositionen, im Vergleich zur gleichzeitigen Kontrollgruppe mit Frühgeburten, Fehlgeburten (Aborte und Totgeburten) und einem Anstieg der neonatalen Todesfälle assoziiert (siehe «Präklinische Daten»).Über die Anwendung von Durvalumab bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor. Aufgrund seines Wirkmechanismus könnte sich Durvalumab auf die Aufrechterhaltung der Gravidität auswirken und zu fetalen Schädigungen führen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird. Das humane IgG1 ist in der Lage, die Plazentaschranke zu überwinden. Imfinzi darf nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Imfinzi und für mindestens 3 Monate nach Verabreichung der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.StillzeitÜber die Präsenz von Durvalumab in der Muttermilch, die Absorption, die Wirkungen auf den gestillten Säugling und die Auswirkungen auf die Milchproduktion liegen keine Informationen vor. Das humane IgG wird mit der menschlichen Muttermilch ausgeschieden. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien mit schwangeren Javaneraffen konnte der Zusammenhang zwischen der Verabreichung von Durvalumab mit einer dosisabhängigen, niedrigen Ausscheidungsmenge von Durvalumab in der Muttermilch nachgewiesen werden. Aufgrund der möglichen unerwünschten Nebenwirkungen von Durvalumab bei gestillten Säuglingen sollte stillenden Frauen empfohlen werden, das Stillen während der Behandlung und für mindestens 3 Monate nach der letzten Verabreichung zu unterbrechen.Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenBasierend auf den pharmakodynamischen Eigenschaften ist es unwahrscheinlich, dass Durvalumab einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen hat. Wenn Patienten allerdings unerwünschte Nebenwirkungen feststellen, die ihre Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinflussen, ist beim Bedienen von Fahrzeugen oder Maschinen Vorsicht geboten.Unerwünschte WirkungenImfinzi wird oft mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen in Verbindung gebracht. Die meisten davon, einschliesslich schwerer Reaktionen, sind nach Einleitung einer entsprechenden medizinischen Behandlung oder nach Absetzen von Imfinzi wieder abgeklungen (siehe «Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen» unten). Nachstehend sind die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die unter Imfinzi in einer Dosierung von 10 mg/kg beobachtet wurden.Im Datenpool zur Monotherapie mit Durvalumab 10 mg/kg (n = 1889) war die häufigste unerwünschte Wirkung (≥20%) Husten (26,5%).Unerwünschte Wirkungen sind nach den Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgeführt. Innerhalb der Systemorganklassen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit und anschliessend nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) sowie nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).Infektionen und parasitäre ErkrankungenSehr häufig: Infektionen der oberen Atemwegel (15,2%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,3%])Häufig: Pneumoniem (9,2%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig [3,6%]), Infektionen der Zähne und der oralen Weichteilen (1,9%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%]), Orale Candidiasis (2,6%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%]), Influenza (1,4%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%])Endokrine StörungenHäufig: Hypothyreoseg (9,5%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,1%]), Hyperthyreoseh (6,1%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%]), TSH verringert (1,0%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%]), TSH erhöht (1,4%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%])Gelegentlich: Nebenniereninsuffizienz (0,7%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,1%])Selten: Typ 1 Diabetes mellitus (<0,1%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%]), Hypophysitis/ Hypophyseninsuffizienz (<0,1%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%]), Diabetes insipidus (<0,1%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%])HerzerkrankungenSelten: Myokarditis (<0,1%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%])Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und MediastinumsSehr häufig: Husten/Husten mit Auswurfa (26,5%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,5%])Häufig: Pneumonitisb (4,7%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,7%]), Dysphonie (3,3%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,1%])Gelegentlich: Interstitielle Lungenerkrankung (0,4%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%])Erkrankungen des GastrointestinaltraktsSehr häufig: Diarrhö (17,4%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,7%]), Abdominalschmerzene (15,9%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig [2,4%])Häufig: Colitisf (1,1%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,4%])Leber- und GallenerkrankungenHäufig: Aspartat-Aminotransferase erhöht oder Alanin-Aminotransferase erhöhtc (9,8%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig [3,2%])Gelegentlich: Hepatitisb,d (0,7%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,3%])Erkrankungen der Haut und des UnterhautgewebesSehr häufig: Exanthemj (17%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,6%]), Pruritusk (11,9%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%])Häufig: Nächtliches Schwitzen (2%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%])Gelegentlich: Dermatitis (0,8%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%])Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und KnochenerkrankungenHäufig: Myalgie (7,4%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,1%])Gelegentlich: Myositis (0,2%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%])Sehr selten: Polymyositiso (0%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%])Erkrankungen der Nieren und HarnwegeHäufig: Kreatinin erhöht (4%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,2%]), Dysurie (1,6%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%])Gelegentlich: Nephritisi (0,3%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%])Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am VerabreichungsortSehr häufig: Pyrexie (15,2%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,2%]), Periphere Ödeme (10,5%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,4%])Häufig: Infusionsbedingte Reaktionp (1,4%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,3%])a Beinhaltet Husten mit und ohne Auswurf.b In der PACIFIC-Studie wurden tödliche Pneumonitis und tödliche Pneumonien mit ähnlicher Häufigkeit in den Gruppen mit Imfinzi und Placebo beobachtet; tödliche Hepatitis wurde in anderen klinischen Studien berichtet.c Beinhaltet erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte hepatische Enzyme und erhöhte Transaminasen.d Beinhaltet Hepatitis, autoimmune Hepatitis, toxische Hepatitis, hepatozelluläre Verletzungen, akute Hepatitis und Hepatotoxizität.e Umfasst Abdominal-, Unterleibs-, Oberbauch- und Flankenschmerzen.f Umfasst Colitis, Enteritis, Enterokolitis und Proktitis.g Umfasst Hypothyreose und autoimmune Hypothyreose.h Umfasst Hyperthyreose, autoimmune Thyreoiditis, Thyreoiditis, subakute Thyreoiditis und Morbus Basedow.i Umfasst autoimmune Nephritis, tubuläre interstitielle Nephritis, Nephritis, Glomerulonephritis und membranöse Glomerulonephritis.j Umfasst erythematöses Exanthem, generalisiertes Exanthem, makulöses Exanthem, makulopapulöses Exanthem, papulöses Exanthem, pruriginöses Exanthem, pustulöses Exanthem, Erythem, Ekzem und Exanthem.k Umfasst Pruritus und generalisierten Pruritus.l Umfasst Laryngitis, Nasopharyngitis, Peritonsillarabszess, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, Tonsillitis, Tracheobronchitis und Infektionen der oberen Atemwege.m Umfasst Lungenentzündung, Pneumonie aufgrund des Pilzes Pneumocystis Jirovecii, Pneumonie, Pneumonie aufgrund des Erregers Humaner Adenovirus, Bakterien, Cytomegalovirus, Haemophilus spec. und Klebsiella spec., nekrotisierende Pneumonie, Pneumonie aufgrund von Pneumo- und Streptokokken.n Umfasst Gingivitis, orale Infektion, Periodontitis, Pulpitis, Zahnabszess und Zahninfektion.o In einer laufenden Studie ausserhalb der gepoolten Daten wurde Polymyositis mit tödlichem Verlauf bei einem mit Imfinzi behandelten Patienten berichtetp Infusionsbedingte Reaktionen beinhalten durch die Infusion ausgelöste Reaktionen und Urtikaria bei Beginn der Medikation oder einen Tag nach der Gabe des Arzneimittels.Bei Patienten in der PACIFIC-Studie, die eine Behandlung mit gleichzeitiger Radiochemotherapie innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor Studienbeginn abgeschlossen hatten, waren die häufigsten (≥10%) unerwünschten Wirkungen (Imfinzi-Gruppe vs. Placebo-Gruppe) Husten/Husten mit Auswurf (40,2% vs. 30,3%), Infektion der oberen Atemwege (26,1% vs. 19,2%), Ausschlag (21,7% vs. 12,0%), Diarrhö (18,3% vs. 18,8%), Pneumonie (17,1% vs. 11,5%) und Fieber (14,7% vs. 9,0%). Die häufigsten (≥1%) unerwünschten Wirkungen der Grade 3‑4 (Imfinzi-Gruppe vs. Placebo-Gruppe) waren Pneumonie (6,5% vs. 5,6%) und Pneumonitis (1,7% vs. 1,7%).Beschreibung ausgewählter unerwünschter WirkungenImmunvermittelte PneumonitisBei Patienten in der PACIFIC-Studie mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem NSCLC (n=475 in der Imfinzi-Gruppe und n=234 in der Placebo-Gruppe), die eine Behandlung mit gleichzeitiger Radiochemotherapie innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor Einschluss in die Studie abgeschlossen hatten, trat eine immunvermittelte Pneumonitis bei 51 Patienten (10,7%) in der Imfinzi-Gruppe und bei 16 (6,8%) in der Placebo-Gruppe auf. Dies schliesst Grad 3 bei 8 Patienten (1,7%) der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zu 6 (2,6%) der Placebo-Gruppe und Grad 5 bei 4 Patienten (0,8%) der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zu 3 (1,3%) der Placebo-Gruppe mit ein. In der Imfinzi-Gruppe erhielten 44 der 51 Patienten ein systemisches Kortikosteroid, davon erhielten 28 eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag) und 2 Patienten erhielten zusätzlich Infliximab. In der Placebo-Gruppe wurden 11 der 16 Patienten mit systemischen Kortikosteroiden behandelt, davon erhielten 9 dieser Patienten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). Rekonvaleszenz trat bei 27 Patienten in der Imfinzi-Gruppe bzw. bei 6 in der Placebo-Gruppe auf.Bei Patienten, die eine Radiotherapie der Lunge erhalten, wird häufig eine Strahlenpneumonitis beobachtet; die klinische Präsentation einer Pneumonitis und Strahlenpneumonitis ist sehr ähnlich. In der PACIFIC-Studie trat bei 161 Patienten (33,9%) in der Imfinzi-Gruppe und 58 Patienten (24,8%) in der Placebo-Gruppe Pneumonitis (mit immunvermittelter Pneumonitis und Strahlenpneumonitis) einschliesslich Grad 3 (3,4% bzw. 3,0%) und Grad 5 (1,1% bzw. 1,7%) auf.In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi-Monotherapie (n=1889, mehrere Tumorarten) trat immunvermittelte Pneumonitis bei 79 der Patienten (4,2%) auf; dies umfasst 12 Patienten (0,6%) mit Grad 3, ein Patient (<0,1%) mit Grad 4 und 5 Patienten (0,3%) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 53 Tage (Bereich 1–341 Tage). 45 der 79 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag) und 2 Patienten wurden zusätzlich mit Infliximab behandelt. Die Behandlung mit Imfinzi wurde bei 26 Patienten eingestellt. Rekonvaleszenz trat bei 42 Patienten ein. Immunvermittelte Pneumonitis trat häufiger bei Patienten in der PACIFIC-Studie auf, die die Behandlung mit gleichzeitiger Chemotherapie innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor Studienbeginn (10,7%) erhalten hatten, als bei anderen Patienten in der kombinierten Sicherheitsdatenbank (2,0%).Immunvermittelte HepatitisIn der PACIFIC-Studie trat immunvermittelte Hepatitis bei 3 Patienten (0,6%) auf. Fälle mit Grad 3 oder höher wurden keine gemeldet.In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi -Monotherapie trat immunvermittelte Hepatitis bei 19 Patienten (1,0%) auf, einschliesslich 11 (0,6%) mit Grad 3 und ein Patient (<0,1%) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 70 Tage (Bereich 1–312 Tage). 13 der 19 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). Ein Patient erhielt zusätzlich eine Behandlung mit Mycophenolat. Die Behandlung mit Imfinzi wurde bei 4 Patienten eingestellt. Rekonvaleszenz trat bei 12 Patienten ein.Immunvermittelte ColitisIn der PACIFIC-Studie trat immunvermittelte Colitis oder Diarrhö bei 5 Patienten (1,1%) auf, einschliesslich Grad 3 bei 2 Patienten (0,4%).In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Colitis oder Diarrhö bei 31 Patienten (1,6%) auf, dies beinhaltete 6 Patienten (0,3%) mit Grad 3 und ein Patient (<0,1%) mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 74 Tage (Bereich 1–365 Tage). 16 der 31 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). Ein Patient wurde zusätzlich mit Infliximab behandelt. Imfinzi wurde bei 8 Patienten eingestellt. Rekonvaleszenz trat bei 23 Patienten ein.Immunvermittelte EndokrinopathienHypothyreoseIn der PACIFIC-Studie trat immunvermittelte Schilddrüsenunterfunktion bei 44 Patienten (9,3%) in der mit Imfinzi behandelten Gruppe und bei 3 (1,3%) in der Placebogruppe auf, darunter Grad 3 bei einem mit Imfinzi behandelten Patienten (0,2%) gegenüber 0 Placebo-Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug in der mit Imfinzi behandelten Gruppe 106,5 Tage (Zeitraum: 13–377 Tage) vs. 98 Tage (Zeitraum: 0–99 Tage) in der Placebogruppe. In der mit Imfinzi behandelten Gruppe erhielten 41 Patienten eine Hormonersatztherapie. In der Placebogruppe erhielten alle 3 Patienten eine Hormonersatztherapie.In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Schilddrüsenunterfunktion bei 137 Patienten (7,3%) auf, einschliesslich ein Patient (<0,1%) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 85 Tage (Bereich 9–378 Tage). Von den 137 Patienten erhielten 134 eine Hormonersatztherapie, 2 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag) gegen Schilddrüsenunterfunktion, gefolgt von Hormonersatz. Kein Patient musste Imfinzi aufgrund einer Schilddrüsenunterfunktion unterbrechen.HyperthyreoseIn der PACIFIC-Studie trat immunvermittelte Schilddrüsenüberfunktion bei 13 Patienten (2,7%) auf. Es gab keine Fälle des 3. oder 4. Grades.In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Schilddrüsenüberfunktion bei 34 Patienten (1,8%) auf und es gab keine Fälle des 3. oder 4. Grades. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 41 Tage (Bereich 14–195 Tage). 26 der 34 Patienten wurden medikamentös behandelt (Thiamazol, Carbimazol, Propylthiouracil oder Beta-Blocker), 12 Patienten erhielten Thyroxin als ihre Schilddrüsenüberfunktion in eine Schilddrüsenunterfunktion überging, 12 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide und 3 der 12 Patienten erhielten eine hochdosierte systemische Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). Kein Patient musste Imfinzi aufgrund einer Schilddrüsenüberfunktion unterbrechen. Rekonvaleszenz trat bei 23 Patienten ein. 8 Patienten erlitten eine Schilddrüsenunterfunktion nach einer Schilddrüsenüberfunktion.NebenniereninsuffizienzIn der PACIFIC-Studie trat immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz bei einem Patienten (0,2%) auf. Es gab keine Fälle des 3. oder 4. Grades.In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz bei 7 Patienten (0,4%) auf, einschliesslich ein Patient (<0,1%) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 141 Tage (Bereich 70–265 Tage). Alle 7 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide; 2 der 7 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag). Kein Patient musste Imfinzi aufgrund einer Nebennieren-Insuffizienz unterbrechen. Rekonvaleszenz trat bei einem Patienten ein.Typ 1 Diabetes mellitusIn der PACIFIC-Studie trat immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1 (Grad 3) bei einem Patienten (0,2%) auf. Imfinzi wurde aufgrund des Diabetes mellitus Typ 1 eingestellt. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 42 Tage. Dieser eine Patient erhielt Insulin.Hypophysitis/HypophyseninsuffizienzIn der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Hypophyseninsuffizienz bei einem Patienten (<0,1%) mit Grad 3 auf. Dieser eine Patient erhielt eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag) und die Behandlung mit Imfinzi wurde nicht unterbrochen.Immunvermittelte NephritisIn der PACIFIC-Studie trat immunvermittelte Nephritis bei einem Patienten (0,2%) auf. Es gab keine Fälle des 3. oder 4. Grades.In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Nephritis bei 3 Patienten (0,2%) auf, einschliesslich ein Patient (<0,1%) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 95 Tage (Bereich 28–239 Tage). 2 (0,1%) Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag). Imfinzi wurde bei allen 3 Patienten eingestellt. Rekonvaleszenz trat bei 2 Patienten ein.Immunvermitteltes ExanthemIn der PACIFIC-Studie trat immunvermitteltes Exanthem oder Dermatitis bei 9 Patienten (1,9%) in der mit Imfinzi behandelten Gruppe und bei 1 (0,4%) in der Placebo-Gruppe auf, darunter Grad 3 bei 2 mit Imfinzi behandelten Patienten (0,4%) gegenüber 0 Placebo-Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug in der mit Imfinzi behandelten Gruppe 36 Tage (Zeitraum: 5–110 Tage) vs. 110 Tage in der Placebo-Gruppe. In der mit Imfinzi behandelten Gruppe erhielten alle 9 Patienten systemische Kortikosteroide, darunter 5 Patienten, die eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung erhielten (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag). In der Placebogruppe erhielt ein Patient systemische Kortikosteroide.In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi-Monotherapie trat immunvermitteltes Exanthem oder Dermatitis bei 30 Patienten (1,6%) auf, einschliesslich 7 Patienten (0,4%) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 74 Tage (Bereich 1–365 Tage). 11 der 30 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag). Die Behandlung mit Imfinzi wurde bei 2 Patienten eingestellt. Rekonvaleszenz trat bei 18 Patienten ein.Infusionsbedingte ReaktionenInfusionsbedingte Reaktionen traten bei 9 Patienten (1,9%) der PACIFIC-Studie auf. In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi-Monotherapie traten infusionsbedingte Reaktionen bei 35 Patienten (1,9%) auf, darunter Grad 3 bei 5 Patienten (0,3%). Es gab keine Fälle des 4. oder 5. Grades.ImmunogenitätWie andere therapeutische Proteine verfügt auch Durvalumab über ein Immunogenitätspotenzial. Von den 1570 Patienten, die alle 2 Wochen 10 mg/kg Imfinzi erhielten und hinsichtlich vorhandener therapiebedingter Antikörper (Anti-Drug Antibodies, ADAs) auswertbar waren, wiesen 2,9% (45/1570) positive Ergebnisse behandlungsbedingter ADAs auf. Neutralisierende Antikörper gegen Durvalumab wurden bei 0,5% (8/1570) der Patienten nachgewiesen. Die Entwicklung von ADAs war mit niedrigeren Serumkonzentrationen von Durvalumab assoziiert. Die geringeren Konzentrationen werden nicht als klinisch relevant angesehen. Die Anzahl der Patienten mit ADAs reicht nicht aus, um feststellen zu können, ob ADAs die Sicherheit oder Wirksamkeit von Durvalumab verändert.Die Ergebnisse des Immunogenitätsassays hängen unmittelbar von mehreren Faktoren ab, darunter der Assay-Empfindlichkeit und -spezifität, der Assay-Methodologie, der Handhabung der Proben, dem Zeitpunkt der Probenentnahme, der begleitenden Verabreichung von Arzneimitteln sowie der Grunderkrankung. Aufgrund der eingeschränkten Assay-Leistung wird die Inzidenz der Antikörperentwicklung bei Patienten unter Imfinzi möglicherweise unterschätzt, und ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Imfinzi mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte könnte irreführend sein.ÜberdosierungEs gibt keine spezifische Behandlung im Falle einer Durvalumab-Überdosierung und Symptome einer Überdosierung sind nicht bekannt. Bei einer Überdosierung sind allgemeine Hilfsmassnahmen durchzuführen und allfällige Symptome zu behandeln.Eigenschaften/WirkungenATC-Code: L01XC28Wirkungsmechanismus/PharmakodynamikDie Expression des programmierten Zelltod-Liganden-1 (PD-L1) ist eine adaptive Immunantwort, die Tumore vor dem Immunsystem verbirgt und beschützt. PD-L1 kann durch Entzündungssignale (z.B. IFN-gamma) induziert werden und sowohl auf Tumorzellen als auch auf tumorassoziierten Immunzellen in einer Tumor-Mikroumgebung exprimiert werden. PD-L1 blockiert die Funktion der T-Zellen und deren Aktivierung aufgrund der Interaktion mit PD-1 und CD80 (B7-1). Durch Andocken an ihre Rezeptoren verringert PD-L1 die Aktivität, Vermehrung und Zytokin-Produktion von T-Zellen.Durvalumab ist ein vollständig humaner, stark bindungsaffiner, monoklonaler Immunglobulin-G1-kappa-Antikörper (IgG1κ), der die Interaktion von PD-L1 mit PD-1 und CD80 (B7-1) selektiv blockiert, dabei jedoch die PD-1/PD-L2-Interaktion intakt lässt. Durvalumab ruft keine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) hervor. Das selektive Blockieren der PD-L1/PD-1- und PD-L1/CD80-Interaktionen steigert die Antitumor-Immunantworten. Diese Antitumor-Antworten können die Eliminierung von Tumoren bewirken.In präklinischen Studien führte die PD-L1-Blockade zu erhöhter T-Zellen-Aktivierung und verringerten Tumorgrössen.Klinische WirksamkeitPACIFIC-StudieDie Wirksamkeit von Imfinzi wurde in der PACIFIC-Studie ermittelt, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studie mit 713 Patienten mit histologisch oder zytologisch nachgewiesenem, lokal fortgeschrittenem, inoperablem NSCLC. Die Patienten hatten innerhalb eines Zeitraums von 1 bis 42 Tagen vor Studienbeginn eine definitive platinbasierte Radiochemotherapie abgeschlossen und verfügten über einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. 93% der Patienten hatten eine Gesamtdosis von 54 bis 66 Gy Strahlung erhalten. Nicht für diese Studie infrage kamen Patienten, die nach einer simultanen Radiochemotherapie eine Progression aufwiesen, Patienten mit aktiver oder zuvor dokumentierter Autoimmunerkrankung innerhalb eines Zeitraums von 2 Jahren vor Studienbeginn, einer vorbestehenden Immunschwäche, vorbestehenden schweren immunvermittelten unerwünschten Reaktionen, Erkrankungen, die eine systemische Immunsuppression notwendig machten ausgenommen eine physiologische Dosis systemischer Kortikosteroide, Patienten mit aktiver Tuberkulose oder Hepatitis B oder C oder HIV-Infektion oder Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor oder nach dem Beginn der Behandlung mit Imfinzi attenuierten Lebendimpfstoff erhielten. Die Patienten wurden 2:1 randomisiert und erhielten 12 Monate lang oder bis zu inakzeptabler Toxizität oder bis zu bestätigter Krankheitsprogression alle 2 Wochen entweder 10 mg/kg Imfinzi (n=476) oder Placebo (n=237) mittels intravenöser Infusion. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Geschlecht, Alter (<65 Jahre vs. ≥65 Jahre) und Raucherstatus (Raucher vs. Nichtraucher). Tumorbeurteilungen wurden während den ersten 12 Monaten alle 8 Wochen und danach alle 12 Wochen durchgeführt.Die demografischen und krankheitsbedingten Eigenschaften bei Studienbeginn waren zwischen den Studienarmen äusserst ausgewogen. Die Zusammensetzung der gesamten Studienpopulation zu Studienbeginn war wie folgt: Männer (70%), Alter ≥65 Jahre (45%), hellhäutig (69%), asiatisch (27%), sonstige (4%), Raucher (16%), ehem. Raucher (75%) und nie geraucht (9%), WHO/ECOG PS 0 (49%), WHO/ECOG PS 1 (50%). Die krankheitsbedingten Eigenschaften waren wie folgt: Stadium IIIA (54%), Stadium IIIB (44%), histologische squamöse Untergruppen (47%), nicht-squamös (53%), PD-L1-Expression TC ≥25% (22%), PD-L1-Expression TC <25% (41%). (Der PD-L1-Status wurde retrospektiv anhand des Ventana PD-L1 (SP263) Assays und 451 Patienten mit verfügbaren Proben analysiert, die vor oder während der Radiochemotherapie entnommen worden waren.)Die co-primären Endpunkte der Studie waren progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) von Imfinzi vs. Placebo.Zum Zeitpunkt der Interimsanalyse durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen Review (BICR) gemäss den RECIST 1.1 Kriterien zeigte die Studie eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des PFS in der Imfinzi-Gruppe (16,8 Monate) verglichen mit der Placebo-Gruppe (5,6 Monate) [Hazard-Ratio (HR) = 0,52 (0,42, 0,65), p <0,0001]. Das PFS nach 12 Monaten betrug 55,9% in der Imfinzi-Gruppe und 35,5% in der Placebo-Gruppe. Das PFS nach 18 Monaten betrug 44,2% in der Imfinzi-Gruppe und 27,0% in der Placebo-Gruppe. Die Verbesserung des PFS zugunsten der Patienten in der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe wurde durchgehend in allen analysierten vordefinierten Subgruppen beobachtet.In der Imfinzi-Gruppe traten bei 21 (4,4%) Patienten eine unerwünschte Wirkung mit Todesfolge auf, in der Placebo-Gruppe traten bei 14 (6,0%) Patienten eine unerwünschte Wirkung mit Todesfolge auf.Zum Zeitpunkt der Analyse waren die Ergebnisse für das Gesamtüberleben (OS) noch nicht reif.PharmakokinetikDie Pharmakokinetik (PK) von Durvalumab wurde an 1902 Patienten mit soliden Tumoren und Dosierungen zwischen 0,1 und 20 mg/kg getestet, die einmal alle zwei, drei oder vier Wochen verabreicht wurden.Absorption:Die PK-Exposition stieg stärker als dosisproportional (nicht-lineare PK) bei Dosierungen <3 mg/kg und dosisproportional (lineare PK) bei Dosierungen ≥3 mg/kg.Distribution:Steady State wurde nach ca. 16 Wochen erreicht. Basierend auf der Analyse der PK-Population, die 1878 Patienten im Dosierungsbereich von ≥10 mg/kg Q2W umfasste, lag das Verteilungsvolumen (Vd) des geometrisch mittleren Steady States bei 5,64 l.Metabolismus:Der Metabolismus von Durvalumab wurde nicht ermittelt. Als ein vollständig humaner monoklonaler IgG1-Antikörper wird erwartet, dass Durvalumab wie endogenes IgG via kleinen Peptiden und Aminosäuren katabolisch abgebaut wird.Elimination:Die Durvalumab-Clearance (CL) nahm mit der Zeit ab und führte zu einer Clearance des geometrischen mittleren Steady States (CLss) von 8,16 ml/h an Tag 365; die CLss-Abnahme wurde nicht als klinisch relevant eingestuft. Die terminale Halbwertszeit (t½), basierend auf der Baseline-CL, betrug ungefähr 18 Tage. Die Elimination erfolgt primär durch Proteinkatabolismus über das retikuloendotheliale System oder durch Elimination des Antikörper-Zielprotein-Komplexes.Kinetik spezieller PatientengruppenEine Populations-PK-Analyse ergab, dass Alter (19–96 Jahre), Körpergewicht (34–149 kg), Geschlecht, positiver Status bei therapiebedingten Antikörpern (Anti-Drug Antibodies, ADAs), Albumin-Werte, LDH-Werte, Kreatinin-Werte, löslicher PD-L1, Tumortyp, Ethnizität und ECOG/WHO-Status keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Durvalumab hatten.Ältere Patienten:Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass Alter (19–96 Jahre) keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Durvalumab hatte. Somit bedürfen ältere Patienten (≥65 Jahre) keiner Dosisanpassung.Niereninsuffizienz:Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass geringfügige Niereninsuffizienz (creatinin clearance (CRCL) 60 bis 89 ml/min) und mittlere Niereninsuffizienz (creatinin clearance (CRCL) 30 bis 59 ml/min) keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Durvalumab haben. Die Auswirkung schwerer Niereninsuffizienz (CRCL 15 bis 29 ml/min) hinsichtlich der Pharmakokinetik von Durvalumab ist unbekannt.Leberinsuffizienz:Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass geringfügige Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Bilirubin >1,0 bis 1,5× ULN und jeglicher AST) keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Durvalumab hat. Die Auswirkung mittlerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin >1,5 bis 3× ULN und jeglicher AST) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin >3,0× ULN und jeglicher AST) hinsichtlich der Pharmakokinetik von Durvalumab ist unbekannt.Präklinische DatenKanzerogenität und MutagenitätDas kanzerogene und genotoxische Potenzial von Durvalumab wurde nicht ermittelt.ReproduktionstoxikologieEs liegen keine Daten über die potenziellen Auswirkungen von Durvalumab auf die Fertilität beim Menschen vor. Wie in Fachtexten berichtet, spielt der PD-1/PD-L1-Pfad eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der Schwangerschaft, indem die Immuntoleranz der Mutter gegenüber dem Fötus aufrechterhalten wird. Anhand allogener Schwangerschaftsmodelle an Mäusen konnte gezeigt werden, dass ein Unterbruch der PD-L1-Signale zu vermehrtem Fetaltod führt. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien an trächtigen Javaneraffen war die Verabreichung von Durvalumab von der Bestätigung der Trächtigkeit bis zur Geburt in Expositionen, die etwa 6-20 Mal höher waren als die für die klinische Dosis von 10 mg/kg Durvalumab (basierend auf der AUC) beobachteten Expositionen, im Vergleich zur gleichzeitigen Kontrollgruppe mit Frühgeburten, Fehlgeburten (Aborte und Totgeburten) und einem Anstieg der neonatalen Todesfälle assoziiert.Tierische Toxikologie und PharmakologieToxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung von Durvalumab an geschlechtsreifen Javaneraffen mit einer Dauer von bis zu 3 Monaten ergaben keinerlei unerwünschte Wirkungen, die als für den Menschen bedeutsam eingestuft worden wären.Sonstige HinweiseInkompatibilitätenDa keine Studien zur Inkompatibilität durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.HaltbarkeitDas Arzneimittel darf nach Ablauf des auf der Packung mit «EXP» angegebenen Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.Besondere LagerungshinweiseIm Kühlschrank bei 2 bis 8 °C in der Originalverpackung aufbewahren und vor Licht schützen. Nicht einfrieren. Nicht schütteln.Hinweise für die HandhabungImfinzi enthält keine Konservierungsmittel. Die zubereitete Infusionslösung unverzüglich verabreichen. Falls die Infusionslösung nicht unverzüglich verabreicht, sondern stattdessen aufbewahrt wird, sollte die Frist vom Anstechen der Durchstechflasche bis zum Beginn der Verabreichung nicht überschritten werden:•24 Stunden bei 2 bis 8 °C•4 Stunden bei ZimmertemperaturVorbereitung der LösungImfinzi wird als Einzeldosis-Durchstechflasche geliefert und enthält keinerlei Konservierungsmittel. Aseptische Methoden sind zu beachten.•Überprüfen Sie das Arzneimittel optisch auf Partikel und Verfärbungen. Imfinzi ist eine durchsichtige bis opaleszierende und farblose bis gelbliche Lösung. Entsorgen Sie Durchstechflaschen, wenn die enthaltene Lösung trüb, verfärbt oder mit Schwebstoffen verunreinigt ist. Durchstechflasche nicht schütteln.•Entnehmen Sie die benötigte Menge an Lösung aus der Imfinzi-Durchstechflasche und geben Sie diese in einen Beutel mit 0,9% Natriumchlorid- oder 5% Dextrose-Lösung zur intravenösen Anwendung. Mischen Sie die verdünnte Lösung durch sanftes Kippen. Die endgültige Konzentration der verdünnten Lösung sollte zwischen 1 und 15 mg/ml liegen. Lösung nicht einfrieren und nicht schütteln.•Achten Sie auf Sterilität der zubereiteten Lösungen.•Benutzen Sie die Durchstechflasche nach der Entnahme des Arzneimittels kein zweites Mal; verabreichen Sie stets nur eine Dosis pro Durchstechflasche.•Entsorgen Sie die gesamte in der Durchstechflasche verbliebene Restflüssigkeit.Verabreichung•Die Infusionslösung wird über einen 60-minütigen Zeitraum und über einen intravenösen Zugang verabreicht, in dem sich ein steriler Einlassfilter mit geringer Proteinbindung in einer Stärke von 0,2 oder 0,22 Mikrometer befindet.•Keine anderen Arzneimittel über den gleichen intravenösen Zugang verabreichen.Nicht verwendetes Arzneimittel und Abfallmaterial sind entsprechend den geltenden Anforderungen zu entsorgen.Zulassungsnummer66548 (Swissmedic).ZulassungsinhaberinAstraZeneca AG, 6301 Zug.