诺维本，诺维本注射剂（Navelbine Injektionslösung 50mg/5ml）

药店国别：无 产地国家：瑞士 处方药：是 所属类别： 50毫克/5毫升/瓶 2瓶 包装规格： 50毫克/5毫升/瓶 2瓶 计价单位：盒 生产厂家中文参考译名：无 生产厂家英文名：Pierre Fabre Pharma AG 原产地英文商品名：Navelbine Injektionslösung 50mg/5ml 2Stk 原产地英文药品名：Vinorelbine Tartrate 中文参考商品译名：诺维本注射剂 50毫克/5毫升/瓶 2瓶 中文参考药品译名：酒石酸长春瑞滨 曾用名：无

简介

部份中文NAVELBINE处方资料（仅供参考） 诺维本(Navelbine)药物名称：长春瑞宾双酒石酸盐 vinorelbine ditartrate 药物类别：抗肿瘤植物药 药物别名：诺维本、长春瑞滨双酒石酸盐 navelbine 分子式成分：本药每瓶含双酒石酸盐去甲长春花碱和注射用水。制剂规格：注射液 10mg/瓶。药理毒理：本药属于长春碱类抑制细胞分裂的抗肿瘤药物，直接作用于微管蛋白/微管的动态平衡，可抑制微管蛋白的聚合，并使分裂期微管崩解，仅在高浓度下影响轴突微管，对管蛋白螺旋化的作用低于长春新碱，通过阻断G2与M期细胞的有丝分裂，导致进入间期或分裂后期的细胞死亡。 适 应 证：非小细胞肺癌、转移性乳腺癌以及难治性淋巴瘤、卵巢癌、头颈部肿瘤。 不良反应：粒细胞减少，中度贫血。周围神经毒性反应：一般仅限于深腱反射降低，偶见麻木和感觉异常，长期用药可出现下肢无力。便秘，麻痹性肠梗阻罕见。偶见恶心和呕吐。呼吸困难或支气管痉挛。可在注药后数分钟或数小时内发生。可有进行性中度脱发，下颌痛，局部静脉炎。相互作用：勿用碱性溶液稀释，以免引起沉淀。 用法用量：单药治疗：25－30mg/m2/周，静脉注射。 用药须知：本注射液必须先用生理盐水稀释至50 mL，于短时间(6-10分钟)内经静脉输入，然后用250-500mL生理盐水冲洗静脉。必须确认注射针头在静脉内方可开始注射，药物若渗出静脉将引起局部强烈刺激反应，一旦药液外漏应立即停止注药，余药另换静脉注入。如药物不慎进入眼睛应立即用大量清水或等渗液冲洗。 注意事项：严重肝功能障碍者，妊娠与哺乳妇女禁用。用药期间应密切观察血象变化，每次用药前均应检测血红蛋白、白细胞和粒细胞计数。当粒细胞少于2000/mm3时，需等到正常后再用本药。肝功能不全者应减量，肾功能不全者慎用。避免与肝脏放射治疗同时应用。

英文版说明

Navelbine Injektionslösung 50mg/5ml 2 Durchstechflaschen 5mlFachinformationenZusammensetzungWirkstoff: Vinorelbinum ut Vinorelbini tartras.Hilfsstoffe Navelbine Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- / Infusionslösung:Wasser für Injektionszwecke.Navelbine Weichkapseln: Excipiens pro capsula.Ethanol 99,5%, gereinigtes Wasser, Glycerol, Macrogol 400, Gelatine, Glycerol 85%, D-Mannitol-D-Glucitol-Sorbitan-höhere Polyole-Gemisch, Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172),Titandioxid (E 171), mittelkettige Triglyceride, (3-sn-Phosphatidyl)cholin aus Sojabohnen,Mono- und Diglyceride aus Sonnenblumen, Ölsäure, Palmitoylascorbinsäure (Ph.Eur.), α-Tocopherol, Carminsäure (E 120), Hypromellose, Propylenglycol, Aluminiumchlorid Hexahydrat, Natriumhydroxid und Isopropanol.Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitStechampullen zu 10 mg/1 ml und 50 mg/5 ml.Weichkapseln zu 20 und 30 mg.Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBehandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms in Kombination mit einem Platinderivat (z.B. Cisplatin).Monotherapie des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (Stadium 3 oder 4) bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand, welche sich nicht für ein Platinum-Doublet oder eine zielgerichtete Therapie eignen. Der Nutzen einer zielgerichteten Therapie soll bei der Behandlung von Patienten mit z.B. ALK Mutation oder EGFR Aktivierung abgeklärt werden.Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierenden Mammakarzinoms in Monotherapie oder in Kombination mit Capecitabin nach Versagen einer Therapie mit Anthrazyklinen und Taxanen oder falls Anthrazykline und Taxane nicht angezeigt sind.Dosierung/AnwendungNavelbine soll nur von Ärzten mit Erfahrung in der Chemotherapie angewendet werden. Im Allgemeinen richten sich die Dosierungshinweise zu Behandlungsdauer und -intervall nach dem Zustand des Patienten und dem gewählten Therapieschema des behandelnden Arztes.Navelbine Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung wird nach Verdünnung als langsame Bolusinjektion oder als Kurzinfusion intravenös verabreicht (siehe auch «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).Navelbine Weichkapseln sind mit Wasser zu schlucken ohne die Weichkapseln dabei zu kauen oder zu lutschen. Es wird empfohlen, unmittelbar vor oder nach der Einnahme von Navelbine Weichkapseln etwas Nahrung zu sich zu nehmen (siehe auch «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom - Monotherapie (i.v. oder oral)Bei intravenöser Monotherapie beträgt die übliche Dosierung 30 mg/m² pro Woche über 6 Zyklen.Bei oraler Monotherapie beträgt die übliche Dosierung 60-80 mg/m² pro Woche über 6 Zyklen, wobei mit 60 mg/m² pro Woche begonnen wird. Nach der dritten Anwendung wird unter Berücksichtigung der Neutrophilenzahl eine Erhöhung der Dosis auf 80 mg/m² pro Woche empfohlen (siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen»).Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom - Navelbine (i.v. und oral) in Kombination mit CisplatinErstdosis von Navelbine i.v. 25 mg/m² mit Cisplatin 100 mg/m² an Tag 1, gefolgt von Navelbine oral 60 mg/m² an Tag 8, 15 und 22. Dieser Zyklus kann alle 4 Wochen wiederholt werden. Gestützt durch Literaturdaten kann die Applikationsfrequenz von Navelbine adaptiert werden, z.B. Tag 1 und 8 jede dritte Woche entsprechend den Behandlungsprotokollen, die sich in der Therapie der Erkrankung als wirksam erwiesen haben.Mammakarzinom - Monotherapie (i.v. oder oral)Bei intravenöser Monotherapie beträgt die übliche Dosierung 25–30 mg/m² pro Woche, über im Allgemeinen 6 Zyklen.Bei oraler Monotherapie beträgt die übliche Dosierung 60-80 mg/m² pro Woche über im Allgemeinen 6 Zyklen, wobei mit 60 mg/m² pro Woche begonnen wird. Nach der dritten Anwendung wird unter Berücksichtigung der Neutrophilenzahl eine Erhöhung der Dosis auf 80 mg/m² pro Woche empfohlen (siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen»).Mammakarzinom - Navelbine (i.v. und oral) in Kombination mit CapecitabinWährend der ersten Anwendung sollte Navelbine i.v. verabreicht werden, anschliessend kann auf Weichkapseln 60-80 mg/m²/Woche gewechselt werden. Gestützt durch Literaturdaten kann auch mit einer oralen Navelbine-Anwendung begonnen werden, z.B. Tag 1 und 8 jede dritte Woche entsprechend den Behandlungsprotokollen, die sich in der Therapie der Erkrankung als wirksam erwiesen haben (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»).Maximale Dosis (i.v.)Maximale verträgliche Dosis: 35,4 mg/m².Maximale Einzeldosis: 60 mg.Maximale Dosis (oral)Die maximal zulässige Gesamtdosis von 120 mg/Woche bei einer Dosierung von 60 mg/m² und von 160 mg/Woche bei einer Dosierung von 80 mg/m² sollte auch bei Patienten mit einer Körperoberfläche von ≥2 m2 niemals überschritten werden.Spezielle DosierungsanweisungenHämatologie: Die Behandlung muss unter strenger hämatologischer Überwachung des Patienten durchgeführt werden. Dies ist vor jeder Verabreichung zu beachten. Im Falle einer Granulozytopenie (Neutrophile <1'500/mm³) und/oder Thrombozytopenie (Blutplättchen <100'000/mm³) muss die Verabreichung bis zur Normalisierung der Werte aufgeschoben und der Patient entsprechend überwacht werden.Monotherapie mit Navelbine oral:•Für die ersten drei Anwendungen beträgt die Dosierung 60 mg/m2 einmal pro Woche. Nach der dritten Anwendung wird eine Erhöhung der Dosis auf 80 mg/m² einmal pro Woche empfohlen. Ausgenommen sind Patienten, bei denen die Neutrophilenzahl während der ersten 3 Gaben von 60 mg/m² pro Woche auf unter 500/mm3 oder mehr als einmal auf Werte zwischen 500 und 1'000/mm3 abfiel; bei diesen Patienten darf keine Erhöhung der Dosis auf 80 mg/m2 erfolgen.•Fällt die Neutrophilenzahl während der Behandlung mit 80 mg/m2 pro Woche auf Werte zwischen 500 und 1'000/mm³ ist die Verabreichung der nächsten Dosis bis zur Erholung des Neutrophilenwertes zu verschieben und die Dosis für die nächsten 3 Anwendungen von 80 mg/m2 auf 60 mg/m2 pro Woche zu reduzieren. Die Dosis kann wieder von 60 mg/m2 auf 80 mg/m² pro Woche erhöht werden, wenn – wie für die ersten drei Anwendungen festgelegt – die Neutrophilenzahl während den letzten 3 Dosen zu 60 mg/m² pro Woche nicht unter 500/mm3 oder nicht mehr als einmal auf Werte zwischen 500 und 1'000/mm3 abfiel.Kombinationstherapien mit Navelbine oral:Bei Kombinationen mit anderen anti-tumoralen Medikamenten ist die exakte Dosierung den Behandlungsprotokollen zu entnehmen, die sich in der Therapie der Erkrankung als wirksam erwiesen haben. Gestützt durch Literaturdaten kann Navelbine oral im Rahmen von Kombinationstherapien mit folgendem Therapieschema angewendet werden: 60 mg/m2 an den Tagen 1 und 8 im ersten 3-Wochen Zyklus, danach Erhöhung auf 80 mg/m2 an den Tagen 1 und 8 für die folgenden 3-Wochen-Zyken, soweit die hämatologischen Parameter diese Dosiserhöhung zulassen (siehe auch «Monotherapie mit Navelbine oral»).Leberfunktionsstörungen durch Metastasen:Navelbine i.v.:Bei Patienten mit Bilirubin >2 des Normalwerts und Transaminasen >5 des Normalwerts wird empfohlen, die Dosis von Navelbine um 1/3 zu reduzieren (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Gabe von CYP3A4-Inhibitoren ist insbesondere eine vorsichtige Dosierung notwendig.Navelbine oral:Navelbine Weichkapseln können bei Patienten mit geringgradiger Leberfunktionsstörung (Bilirubin <1,5 x obere Grenze des Normbereichs (OGN) und GPT und/oder GOT zwischen 1,5 und 2,5 x OGN) mit der Standarddosis von 60 mg/m² Körperoberfläche (KOF) / Woche angewendet werden. Bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Bilirubin zwischen 1,5 und 3 x OGN, unabhängig vom GOT- und GPT-Wert) sollten Navelbine Weichkapseln mit einer Dosis von 50 mg/m² KOF/Woche angewendet werden.Niereninsuffizienz: Weil Vinorelbin nur zu einem kleinen Teil renal eliminiert wird, scheint eine Dosisadaption bei Niereninsuffizienz nicht notwendig. Bis zum Vorliegen von klinischen Studien bei Niereninsuffizienz ist Vinorelbin mit Vorsicht anzuwenden.Geriatrie: Bei älteren Patienten sollte vorsichtig behandelt werden.Pädiatrie: Da bisher keine Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen vorliegen, wird eine Anwendung nicht empfohlen.KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber Vinorelbin, anderen Vinca-Alkaloiden oder einen der Hilfsstoffe; Neutrophilenwerte <1'500/mm³; schwere Infektionen (akute oder innerhalb der letzten 2 Wochen); Thrombozytopenie (<100'000/mm³); schwere Leberinsuffizienz; Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»); nicht operierbares nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, das eine Langzeit-Sauerstofftherapie benötigt; Erkrankungen, die die Resorption stark beeinträchtigen (bei oraler Form); vorangegangene erhebliche Resektion von Magen oder Dünndarm (bei oraler Form); gleichzeitige Gabe mit dem Gelbfieber-Impfstoff.Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenDie Behandlung soll unter strikter hämatologischer Überwachung des Patienten erfolgen (Bestimmung des Hämoglobins, Zählung der Leukozyten, Granulozyten und Thrombozyten vor jeder erneuten Verabreichung; siehe «Dosierung/Anwendung»).Aufgrund einer Chemotherapie-bedingten Thrombozytopenie sollte bei Patienten, die mit oralen Blutgerinnungshemmern behandelt werden, die Häufigkeit der Kontrolle des INR-Wertes (International Normalized Ratio) erhöht werden.Aufgrund des neurotoxischen Potentials von Vinorelbin ist bei der Behandlung von Patienten mit Erkrankungen des zentralen und des peripheren Nervensystems Vorsicht geboten.Navelbine darf nicht verabreicht werden, wenn gleichzeitig mit der Chemotherapie bestrahlt wird und das Bestrahlungsfeld die Leber einschliesst.Wenn bei einem Patienten Anzeichen einer Infektion auftreten, ist eine sofortige diagnostische Abklärung erforderlich.Besondere Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten mit anamnestisch bekannter ischämischer Herzerkrankung geboten.Wenn innerhalb weniger Stunden nach Einnahme der Navelbine Weichkapseln Erbrechen eintritt, soll in dieser Woche keine weitere Einnahme erfolgen. Eine antiemetische Behandlung (z.B. mit oralen 5-HT3-Antagonisten wie Odansetron oder Granisetron) kann das Erbrechen reduzieren.Patienten mit einer Fructose-Intoleranz sollten Navelbine Weichkapseln wegen des enthaltenen Sorbitols nicht einnehmen. Für diese Patienten steht Navelbine zur intravenösen Verabreichung zur Verfügung.Navelbine Lösung für intravenöse Injektion/Infusion muss strikt intravenös verabreicht werden (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).Attenuierte Lebendimpfstoffe: Nicht empfehlenswert ist die gleichzeitige Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen, da das Risiko einer möglicherweise tödlich verlaufenden Impfkrankheit besteht. Es wird empfohlen, in diesem Fall einen inaktivierten Impfstoff zu verwenden.Bei japanischen Populationen wurde häufiger von interstitiellen Lungenerkrankungen berichtet. Diese spezifische Bevölkerung sollte mit besonderer Aufmerksamkeit beobachtet werden.Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durch Metastasen ändert sich die Pharmakokinetik von Navelbine. Für Dosisanpassungen bei diesen speziellen Patientengruppen siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung».InteraktionenGleichzeitige Anwendung sorgfältig abwägen:Die gleichzeitige Verwendung von Ciclosporin und Tacrolimus muss sorgfältig abgewogen werden, da es zu einer exzessiven Immundepression mit dem Risiko einer Lymphoproliferation kommen kann.Phenytoin: Es besteht das Risiko einer erneuten Verschlimmerung der Konvulsionen, da die Absorption des Phenytoins durch das zytotoxische Arzneimittel vermindert wird. Zudem besteht das Risiko eines Wirksamkeitsverlustes des zytotoxischen Arzneimittels, da der hepatische Metabolismus durch Phenytoin gesteigert wird.Bei gleichzeitiger Verabreichung von Vinorelbin und anderen myelotoxischen Arzneimitteln besteht die Gefahr einer verstärkten Myelosuppression.Mitomycin C: Wie bei allen Vinca-Alkaloiden, muss die gleichzeitige Verwendung von Mitomycin C sorgfältig abgewogen werden, da das Risiko des Auftretens eines Bronchospasmus oder einer Dyspnoe steigt. In seltenen Fällen wurde eine interstitielle Pneumonie beobachtet.Vinca-Alkaloide sind Substrate des P-Glycoproteins. Obwohl hierzu keine spezifischen Studien vorliegen, sollte bei gleichzeitiger Anwendung von Navelbine Weichkapseln und starken Modulatoren dieses Membrantransporters (z.B. Ritonavir, Clarithromycin, Cyclosporin, Verapamil, Chinidin, oder die unten aufgeführte Auflistung der CYP3A4-Induktoren) Vorsicht geübt werden.CYP3A4 ist das wichtigste am Abbau von Vinorelbin beteiligte Enzym und die Kombination mit einem Wirkstoff, der dieses Iso-Enzym induziert (wie Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin, Carbamazepin, Hypericum perforatum) oder hemmt (wie Itraconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromyin, Nefazodon) kann die Konzentration von Vinorelbin beeinflussen.In einer klinischen Phase-I-Studie mit intravenösem Vinorelbin in Verbindung mit Lapatinib zeigte sich eine erhöhte Inzidenz für Grad 3/4 Neutropenie. Diese Art der Kombination sollte mit Vorsicht verabreicht werden.Die Pharmakokinetik von Vinorelbin wird durch die Kombination mit Antiemetika wie 5-HT3-Antagonisten (z.B. Ondansetron oder Granisetron) nicht beeinflusst.Eine Interaktion mit Vitamin K-Antagonisten (beispielsweise Phenprocoumon und Acenocoumarol) ist möglich und kann zu einer reduzierten Prothrombinzeit führen.Schwangerschaft/StillzeitEs liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Vinorelbin bei Schwangeren vor. Navelbine zeigte im Tierversuch eine letale Wirkung auf Embryos und Föten und war teratogen.Auf Grundlage der Ergebnisse aus Tierstudien und der pharmakologischen Wirkung des Arzneimittels besteht das mögliche Risiko von embryonalen- und fetalen Missbildungen.Navelbine ist daher während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Falls eine Schwangerschaft währen der Behandlung auftritt, sollte die Patientin über das Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt und sorgfältig überwacht werden.Die Möglichkeit einer genetischen Beratung sollte erwogen werden.Es ist nicht bekannt, ob Vinorelbin in die Muttermilch übergeht. Bei einer unerlässlichen Anwendung von Navelbine während der Stillzeit sollte deshalb abgestillt werden (siehe «Kontraindikationen»).Männern, die mit Navelbine behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 3 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn, wegen einer möglichen irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Vinorelbin, über die Möglichkeit einer Spermakonservierung beraten zu lassen.Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenBetreffend die Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen ist jedoch beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.Unerwünschte WirkungenDie Knochenmarkdepression ist der limitierende toxische Effekt. Sie führt hauptsächlich zu einer Neutropenie mit einem Nadir am Tag 5 bis 7.Navelbine i.v.Die weiteren meist gemeldeten unerwünschten Wirkungen: Anämie, neurosensorische Störungen, gastrointestinale Störungen mit Nausea, Erbrechen, Stomatitis und Obstipation, Erhöhung der Leberwerte, Alopezie und lokale Phlebitis.Navelbine oralDie weiteren meist gemeldeten unerwünschten Wirkungen: Anämie und Thrombozytopenie sowie gastrointestinale Störungen mit Nausea, Erbrechen, Diarrhoe, Stomatitis und Obstipation.Müdigkeit und Fieber wurden auch öfters gemeldet. Mit Navelbine oral kann eine medulläre Aplasie mit hepatischen Störungen assoziiert sein.Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen tabellarisch nach Organklasse mit Häufigkeitsangaben aufgelistet:„Sehr häufig“ (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000):OrganklasseNavelbine i.v.Navelbine oralInfektionenSehr häufig: Bakterielle, virale oder fungale Infektionen an verschiedenen Lokalisierungsorten wie z.B. bronchopulmonale, gastrointestinale, urologische und opportunistische Infektionen (12,4%)Gelegentlich: Schwere Sepsis mit Organversagen und SeptikämieSehr selten: Komplizierte Septikämie mit möglicherweise tödlichem VerlaufEinzelfälle: Neutropenische SepsisSehr häufig: Bakterielle, virale oder fungale Infektionen ohne Neutropenie an verschiedenen Lokalisierungsorten wie z.B. bronchopulmonale, gastrointestinale, urologische und opportunistische Infektionen (12,7%; G3-4: 4,4%)Häufig: Virale, bakterielle oder durch Pilze verursachte Infektionen, bedingt durch eine Knochenmarkdepression oder eine Beeinträchtigung des Immunsystems (bedingt durch eine Neutropenie); diese sind normalerweise unter adäquater Behandlung reversibel. Neutropenische Infektionen (G3-4: 3,5%)Einzelfälle: Neutropenische Sepsis, komplizierte Septikämie mit möglicherweise tödlichem VerlaufBlut und LymphsystemSehr häufig: Knochenmarkdepression, die hauptsächlich zu einer Neutropenie führt (77%; G3: 24,3%; G4: 27,8%), Anämie (68,6%; G3-4: 7,4%)Häufig: Thrombozytopenie (G3-4: 2,5%)Einzelfälle: Febrile Neutropenie, PanzytopenieSehr häufig: Knochenmarkdepression, die hauptsächlich zu einer Neutropenie führt (71,5%; G3: 21,8%; G4: 25,9%), Anämie (74,3%; G3-4: 4,8%), Thrombozytopenie (G1-2: 10,8%), Leukopenie (70,6%; G3: 24,7%; G4: 6%)Häufig: Neutropenie mit Fieber (G4: 2,8%)Einzelfälle: Medulläre Aplasie mit hepatischen Störungen (bei Überdosierung)ImmunsystemHäufig: Systemische allergische Reaktionen wie anaphylaktischer Schock, Anaphylaxie, Angioödem oder anaphylaktoide ReaktionenEndokrine ErkrankungenEinzelfälle: Syndrom der gestörten ADH-Sekretion (SIADH)Stoffwechsel- und ErnährungsstörungenSelten: Schwere HyponatriämieEinzelfälle: AnorexieEinzelfälle: Schwere HyponatriämiePsychiatrische Erkrankungen Häufig: Insomnie (G1-2: 2,8%)NervensystemSehr häufig: periphere Neuropathien (23,4%; G3-4: 2,7%) einschließlich Verschwinden der Sehnenreflexe und Schwäche in den unteren Extremitäten nach längerer AnwendungGelegentlich: Schwere Parästhesien mit sensorischen und motorischen SymptomenDiese Effekte sind meist mild und reversibelSehr häufig: Neurosensorische Störungen (G1-2: 11,1%) im Allgemeinen auf den Verlust der tiefen Sehnenreflexe beschränktHäufig: Neuromotorische Störungen (G1-4: 9,2%; G3-4: 1,3%), Kopfschmerzen (G1-4: 4,1%; G3-4: 0,6%), Schwindel (G1-4: 6%; G3-4: 0,6%), Geschmacksstörungen (G1-2: 3,8%)Sehr selten: AtaxieAugenerkrankungen Häufig: Sehstörungen (G1-2: 1,3%)HerzSelten: Ischämische kardiale Ereignisse (Angina pectoris, Myokardinfarkt manchmal tödlich)Sehr selten: Tachykardie, Palpitationen und HerzrhythmusstörungenGelegentlich: Herzinsuffizienz und HerzrhythmusstörungenEinzelfälle: Myokardinfarkt bei Patienten mit kardiovaskulärer Vorgeschichte oder kardiovaskulären RisikofaktorenGefässerkrankungenGelegentlich: Hypotonie, Hypertonie, Flush und Kälte der ExtremitätenSelten: Schwere Hypotonie, KollapsHäufig: Hypertonie (G1-4: 2,5%; G3-4: 0,3%), Hypotonie (G1-4: 2,2%; G3-4: 0,6%)AtmungsorganeGelegentlich: Atemnot und Bronchospasmus (Mono- und Kombinationstherapie)Selten: Interstitielle Pneumonien, manchmal tödlichHäufig: Dyspnoe (G1-4: 2,8%; G3-4: 0,3%), Husten (G1-2: 2,8%)Gastrointestinale StörungenSehr häufig: Stomatitis (G1-4: 15% bei Monotherapie), Nausea und Erbrechen (30,4%; G3-4: 2,2%), Obstipation (24,5%; G3-4: 2,7%)Häufig: DurchfallSelten: Pankreatitis, paralytischer IleusSehr häufig: Nausea (G1-4: 74,7%; G3-4: 7,3%), Erbrechen (G1-4: 54,7%; G3-4: 6,3%), Durchfall (G1-4: 49,7%; G3-4: 5,7%), Anorexie (G1-4: 38,6%; G3-4: 4,1%), Obstipation (G1-4: 19%; G3-4: 0,9%), Stomatitis (G1-4: 10,4%; G3-4: 0,9%), Bauchschmerzen (G1-4: 14,2%)Häufig: Oesophagitis (G1-3: 3,8%; G3: 0,3%), Dysphagie (G1-2: 2,3%)Gelegentlich: Paralytischer Ileus (G3-4: 0,9%)Einzelfälle: Gastrointestinale BlutungenLeber und GalleSehr häufig: Erhöhung von SGOT (27,6%) und SGPT (29,3%)Selten: Erhöhung der LeberwerteHautSehr häufig: Alopezie (25,1%; G3-4: 4,1%)Selten: HautreaktionenEinzelfälle: Palmoplantares Erythrodysästhesie-SyndromSehr häufig: Alopezie (G1-2: 29,4%)Selten: Generalisierte Hautreaktionen (G1-2: 5,7%)MuskelskelettsystemHäufig: Arthralgien inkl. Kieferschmerzen, Myalgie, ThoraxschmerzenHäufig: Arthralgien inkl. Kieferschmerzen, Myalgie (G1-4: 7%; G3-4: 0,3%)Niere und Harnwege Häufig: Dysurie (G1-2: 1,6%), andere urogenitale Störungen (G1-2: 1,9%)Allgemeine Störungen und Reaktionen an der ApplikationsstelleSehr häufig: Nach wiederholter intravenöser Verabreichung Brennen an der Einstichstelle, Verfärbung der Vene und lokale Phlebitis (G3-4: 3,7%)Häufig: Asthenie, Müdigkeit, Fieber, Schmerzen an verschiedenen Stellen einschliesslich thorakaler und TumorschmerzenSelten: Lokale NekroseSehr häufig: Müdigkeit/Unwohlsein (G1-4: 36,7%; G3-4: 8,5%), Fieber (G1-4: 13%; G3-4: 12,1%)Häufig: Schmerzen einschliesslich Tumorschmerzen (G1-4: 3,8%; G3-4: 0,6%). Schüttelfrost (G1-2: 3,8%)Untersuchungen Sehr häufig: Gewichtsverlust (G1-4: 25%; G3-4: 0,3%)Häufig: Gewichtszunahme (G1-2: 1,3%)ÜberdosierungÜberdosierung mit Navelbine i.v. kann mit einer medullären Aplasie mit infektiöser Komplikation, Fieber und eventuell paralytischem Ileus assoziiert sein. Überdosierung mit Navelbine Kapseln kann mit einer medullären Aplasie und in manchen Fällen mit infektiöser Komplikation, Fieber und eventuell paralytischem Ileus oder hepatischen Störungen assoziiert sein. Da ein spezifisches Antidot nicht bekannt ist, sind bei jeder Überdosierung symptomatische Massnahmen angezeigt. Dazu gehören:•fortlaufende Kontrolle der Vitalzeichen und besonders sorgfältige Überwachung des Patienten,•tägliches Blutbild, um die Notwendigkeit von Transfusionen bzw. einer intensivmedizinischen Versorgung rechtzeitig erkennen und das Infektionsrisiko einschätzen zu können,•Massnahmen zur Vorbeugung und Behandlung eines Ileus,•Überwachung des Kreislaufsystems, Kontrolle der Leberfunktion.Eigenschaften/WirkungenATC-Code: L01CA04Wirkungsmechanismus/PharmakodynamikNavelbine ist ein Zytostatikum aus der Klasse der Vinca-Alkaloide.Ziel seiner Aktivität auf molekularer Ebene ist das dynamische Gleichgewicht zwischen Tubulin und Mikrotubuli. Navelbine verhindert die Polymerisierung von Tubulin in der Mitose. Seine spiralisierende Wirkung auf Tubulin ist weniger ausgeprägt als bei Vincristin. Navelbine blockiert die Zellteilung von der G2- bis zur M-Phase. Dies führt in der Interphase oder bei der nachfolgenden Mitose zum Zelltod.Klinische WirksamkeitBehandlung des nicht-kleinzelligen BronchialkarzinomsDie empfohlene Dosierung nach oraler Verabreichung wurde in einer multizentrischen, randomisierten und kontrollierten Studie in der beantragten Dosierung untersucht. Es wurden 115 Patienten ohne vorgängige Chemotherapie mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) eingeschlossen. 77 Patienten erhielten Navelbine oral 60 mg/m² pro Woche während der ersten 3 Anwendungen und anschliessend 80 mg/m² pro Woche. 38 Patienten wurden mit Navelbine i.v. 30 mg/m² pro Woche behandelt. Gemäss unabhängigem Review war die Ansprechrate in der ersten Gruppe 12% (95% Konfidenzintervall (KI) 5–19%), die mediane Dauer des Ansprechens und das mediane Überleben waren 3,3 bzw. 9,4 Monate. Die Ansprechrate für die Patienten, die Navelbine i.v. erhielten, war 11% (95%KI 1–20%), die mediane Dauer des Ansprechens und das mediane Überleben waren 2,1 bzw. 7,9 Monate.In einer nicht komparativen Studie wurde bei first-line Therapie die Kombination Vinorelbine mit Cisplatin an 56 Patienten getestet mit zunächst einer i.v. Gabe von Navelbine 25 mg/m² und Cisplatin 100 mg/m² am Tag 1 und anschliessend mit oraler Applikation von Navelbine 60 mg/m² an den Tagen 8, 15 und 22. Dieser Zyklus wurde alle 4 Wochen wiederholt. Gemäss unabhängigem Review betrug die Ansprechrate 30,4% (95%KI 18–42%). Die mediane Dauer des Ansprechens lag bei 5,5 Monaten und das mediane Überleben bei 8,9 Monaten.In einer Phase III Studie erhielten die Patienten als first-line Therapie randomisiert Cisplatin 80 mg/m2 mit Navelbine i.v. 30 mg/m2 an Tag 1 und Navelbine oral 80 mg/m2 an Tag 8 alle 3 Wochen, nach einem ersten Zyklus mit Navelbine i.v. 25 mg/m2 an Tag 1 und Navelbine oral 60 mg/m2 an Tag 8 (Arm A, 190 Patienten) oder Cisplatin 75 mg/m2 mit Docetaxel 75 mg/m2 an Tag 1 alle 3 Wochen (Arm B, 191 Patienten), für maximal sechs Zyklen in beiden Armen. Die mediane Zeit bis zum Therapieversagen betrug 3,2 Monate (95%KI 3,0–4,2 Monate) in Arm A und 4,1 Monate (95%KI 3,5–4,5 Monate) in Arm B. Gemäss unabhängigem Review betrug die Gesamtansprechrate in der Intention-to-Treat Population 27,4% (95%KI 21,2–34,2%) in Arm A und 27,2% (95%KI 21–34,2%) in Arm B. Die mediane Dauer des Ansprechens auf die Therapie lag bei 7,7 Monaten in Arm A und 7,4 Monaten in Arm B. Das mediane progressions-freie Überleben betrug 4,9 Monate vs. 5,1 Monate, das mediane Gesamtüberleben 9,9 Monate vs. 9,8 Monate in Arm A bzw. Arm B.Behandlung des MammakarzinomsZur Kombinationstherapie mit Capecitabin wurden sechs Phase II Studien durchgeführt. Insgesamt 553 Patientinnen wurden in diese Studien eingeschlossen. 92 Patientinnen erhielten Navelbine oral 60 mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15 alle 3 Wochen. 115 Patientinnen erhielten Navelbine oral 60 mg/m2 an den Tagen 1 und 8 alle 3 Wochen. 148 Patientinnen erhielten Navelbine oral 80 mg/m2 an den Tagen 1 und 8 alle 3 Wochen, nach einem ersten Zyklus mit Navelbine oral 60 mg/m2 an den Tagen 1 und 8. Alle Patientinnen erhielten Capecitabin 1000 mg/m2 2-mal täglich an den Tagen 1 – 14, bei jeweils dreiwöchiger Zyklusdauer.Es wurden Ansprechraten zwischen 20% und 56,5% (ITT) und 23,5% und 56,5% (PPT) gefunden. Das mediane progressionsfreie Überleben war 3,4; 7,2; 7,6; 8,4; 8,4 und 10,5 Monate, das mediane Gesamtüberleben 11,3; 17,5; 22,2; 25,8; 29,2 und 30,2 Monate.PharmakokinetikDer Serumspiegel steigt proportional bis zu einer Dosis von 45 mg/m² nach intravenöser Verabreichung und bis zu einer Dosis von 100 mg/m² nach oraler Gabe an.AbsorptionNavelbine wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert. Tmax liegt zwischen 1,5 und 3 Stunden, das Blutspiegelmaximum (Cmax) beträgt nach einer Dosis von 80 mg/m² ungefähr 130 ng/ml.Die absolute Bioverfügbarkeit von Vinorelbin beträgt ca. 43 ± 14% und wird von einer gleichzeitigen Nahrungseinnahme nicht beeinflusst.Orale Vinorelbin-Dosen von 60 und 80 mg/m² Körperoberfläche (KOF) führen zu vergleichbaren Blutspiegeln wie jeweils 25 und 30 mg/m² KOF der intravenösen Darreichungsform. Von diesem Umrechnungsverhältnis leiten sich die oralen Dosierungsempfehlungen ab. Darüber hinaus sind auf dieser Grundlage zur Verbesserung der Patientenakzeptanz Kombinationsschemata mit abwechselnden Verabreichungen von intravenösem und oralem Navelbine möglich.Die interindividuelle Variabilität der Wirkstoffexposition ist nach oraler und intravenöser Verabreichung etwa gleich.DistributionDer Wirkstoff wird im Organismus breit verteilt; das Verteilungsvolumen beträgt über 21,2 l/kg. Die Bindung an Plasmaproteine ist niedrig (13,5%); dagegen wird Vinorelbin in hohem Grade an Thrombozyten gebunden (78%).Im Lungengewebe erreichen die Konzentrationen 300fach höhere Werte als im Serum. Vinorelbin wurde im zentralen Nervensystem nicht nachgewiesen.MetabolismusVinorelbin wird in der Leber in geringem Ausmass über CYP3A4 metabolisiert. Von den gebildeten Metaboliten ist nur der Hauptmetabolit 4-O-Deacetylvinorelbin aktiv. Es wurden keine Glucuron- oder Schwefelsäurekonjugate festgestellt.EliminationDie Blutkonzentrationen von Vinorelbine nehmen nach intravenöser Gabe triexponentiell ab. Die terminale Halbwertszeit beträgt ca. 38 Stunden. Die Gesamtclearance von Vinorelbin ist hoch (0,72 l/h/kg) und entspricht der Leberdurchblutung. Vinorelbin wird vorwiegend biliär eliminiert, hauptsächlich in unveränderter Form und in geringem Masse als Metaboliten. Die renale Elimination ist gering (<20% der Dosis) und erfolgt im Wesentlichen in Form von unverändertem Vinorelbin.Kinetik spezieller PatientengruppenRenale InsuffizienzDie Auswirkung einer renalen Insuffizienz auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin wurde nicht untersucht. Aufgrund der geringen renalen Ausscheidung ist jedoch die Notwendigkeit einer Dosisreduzierung bei Niereninsuffizienz nicht gegeben.Hepatische Insuffizienz / Leberfunktionsstörungen durch Metastasen:Untersuchungen an Patienten mit Lebermetastasen bei intravenöser und oraler Verabreichung ergaben, dass eine Reduktion der Clearance von Vinorelbin erst bei sehr ausgeprägter Metastasierung der Leber gefunden wird (75%). Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Bilirubin >2 des Normalwerts, OGN oder UNL) und Transaminasen >5 des Normalwerts (OGN oder UNL) war die durchschnittliche Gesamtclearance etwa gleich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen wird dennoch vorgeschlagen, die Dosis zu reduzieren (siehe «spezielle Dosierungsanweisungen»).Untersuchungen mit intravenösem und oralem Vinorelbin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen Child Pugh A-C liegen nicht vor.Ältere PatientenEine Studie mit Navelbine bei 52 älteren Patienten (≥ 70 Jahre) mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom ergab keinen Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin. Aufgrund der allgemein höheren Sensibilität älterer Patienten ist bei der Erhöhung der Dosis von Navelbine jedoch Vorsicht geboten.Kinder und JugendlicheDie Sicherheit und Wirksamkeit von Navelbine bei pädiatrischen Patienten ist nicht belegt.Präklinische DatenVinorelbin wirkt in Modellsystemen in vitro und in vivo mutagen. Aufgrund der Störung der Spindelfunktion während der Zellteilung werden Fehlteilungen von Chromosomen induziert (Aneuploidien und Polyploidien), und es ist zu erwarten, dass derartige Wirkungen auch beim Menschen auftreten.In intravenösen Karzinogenitätsstudien an Maus und Ratte wurden Dosen bis 0,8 mg/kg Vinorelbin alle 2 Wochen während 78–104 Wochen verabreicht. Die höhere Inzidenz von Adenomen der Leber und der Harder'schen Drüse bei Mäusen und von Leukämien bei Ratten können als nicht substanzbedingt gewertet werden.Intravenöse Reprotoxstudien an Ratten wiesen nicht auf eigentliche Teratogenität, auf peri/postnatale Toxizität oder auf Fertilitätsverminderung hin, währendem beim Kaninchen bei Maternaltoxizität auch Missbildungen auftraten.Die Toxizität nach wiederholter oraler Verabreichung von Vinorelbin an Ratten war geprägt durch Anämie, Neutropenie und Lymphopenie. Eine Folge davon waren Hämorrhagien und Infektionen. Erhöhte Leberenzyme korrelierten mit hepatozellulärer Nekrose und Entzündungen. Es wurden auch gastrointestinale Läsionen beobachtet, wobei nicht alle morphologischen Veränderungen Reversibilität zeigten. Der NOEL betrug in der subakuten oralen Studie 7,5 mg/kg und in der subchronischen Ratten-Studie 3 mg/kg. Vergleichbare Symptome wurden auch beim Hund beobachtet, mit einem NOEL von 0,25 mg/kg.Mit anderen Vinca-Alcaloiden wurden Repolarisierungsstörungen am Herzen beobachtet.Sonstige HinweiseInkompatibilitätenNavelbine Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- / Infusionslösung darf nicht mit alkalischen Lösungen verdünnt (Gefahr der Ausfällung) und nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.Haltbarkeit/Besondere LagerungshinweiseDas Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum verwendet werden.Navelbine Weichkapseln sind im Kühlschrank (+2 °C bis +8 °C) in der Originalpackung aufzubewahren.Navelbine Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- / Infusionslösung ist im Kühlschrank (+2 °C bis +8 °C) und vor Licht geschützt aufzubewahren.Nicht Einfrieren.Nach Anbruch Rest verwerfen.Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.Nach Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung in Neutralglasflaschen, PVC und Polyethylenbeuteln (siehe Hinweise für die Handhabung) wurde die chemisch-physikalische Stabilität für folgende Zeiträume und Bedingungen nachgewiesen: 1 Tag bei Raumtemperatur (15-25 °C) und Lichteinwirkung oder 40 Tage bei Raumtemperatur (15-25 °C) bzw. im Kühlschrank (2-8 °C), jeweils vor Licht geschützt.Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C aufzubewahren.Allfällige Reste verdünnter oder unverdünnter Lösung sind fachgerecht zu entsorgen.Hinweise für die HandhabungNavelbine Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- / InfusionslösungDie Verabreichung muss unbedingt intravenös mittels eines Infusionsschlauchs erfolgen.Navelbine kann als langsame Bolusinjektion (5 bis 10 Min.) in 20 bis 50 ml physiologischer Kochsalzlösung oder Glucose 5% oder als Kurzinfusion (20 bis 30 Min.) in 125 ml physiologischer Kochsalzlösung oder Glucose 5% verabreicht werden. Nach der Verabreichung sollte stets eine gründliche Spülung der Vene mit dem Lösungsmittel (250 ml physiologische Kochsalzlösung während 15 bis 30 Min.) vorgenommen werden.Die einwandfreie Einführung der Injektionsnadel in die Vene ist von ausserordentlicher Wichtigkeit.Falls Navelbine während der intravenösen Verabreichung in das paravenöse Gewebe infiltriert, kann es zu schweren lokalen Reizungen oder nekrotisierenden Veränderungen kommen. Die Verabreichung muss in diesem Falle unterbrochen, soviel Wirkstofflösung wie möglich aus dem betroffenen Bezirk abgesaugt und Hyaluronidase infiltriert werden, bevor die restliche Navelbine-Dosis in eine andere Vene verabreicht wird. In klinischen Studien musste bei ca. 75% der Patienten ein Zentralvenenkatheter gelegt werden.Navelbine ist kompatibel mit Infusionsbeuteln aus PVC oder Polyethylen oder Infusionsflaschen aus neutralem, farblosem Glas. Navelbine zeigt eine mehr oder weniger ausgeprägte gelbliche Färbung, die keinen Einfluss auf die Qualität des Präparats hat.Navelbine WeichkapselnNavelbine Weichkapseln sind nur für den oralen Gebrauch bestimmt und in einer kindergesicherten Packung abgepackt.Öffnung1.Schneiden Sie den Blister entlang der schwarz gepunkteten Markierung mit einer Schere auf.2.Entfernen Sie die weiche Plastikfolie.3.Drücken Sie die Weichkapsel durch die Aluminiumfolie.Beschädigte Weichkapseln dürfen nicht geschluckt werden, sondern sollten fachgerecht entsorgt werden. Hat ein Patient versehentlich eine Weichkapsel zerkaut, sollte er den Mund mit Wasser oder physiologischer Natriumchloridlösung gründlich ausspülen.Hinweise betreffend ZytostatikaBei der Handhabung von Navelbine Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- / Infusionslösung, der Zubereitung von Lösungen und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu beachten.Die Vorbereitung und Verabreichung der Navelbine-Lösung sollen durch qualifiziertes Personal erfolgen. Schwangere Frauen sollen mit dem Präparat nicht in Berührung kommen.Die Vorbereitung der Navelbine-Lösung soll mit Schutzbrille, Einweghandschuhen, Schutzmaske und Einwegschürze an einem dafür vorgesehenen Arbeitsplatz im Laminar Flow erfolgen.Die Navelbine-Lösung resp. der bei Beschädigung der Weichkapsel austretende flüssige Inhalt haben bei Kontakt mit Haut, Schleimhaut oder Augen eine Reizwirkung. Bei jedem Kontakt ist die kontaminierte Stelle mit viel Wasser oder mit physiologischer Natriumchloridlösung zu waschen.Zulassungsnummer51783, 56774 (Swissmedic).ZulassungsinhaberinPierre Fabre Pharma AG, 4123 Allschwil.