科普：肿瘤基因检测及靶向药

以下以非小细胞肺癌为例，其它癌症肿瘤亦按此方法，适用于晚期手术、放、化疗后骨、脑、全身转移以及不耐受上述治疗的晚期患者! 本文肿瘤基因检测及靶向药使用科普，如有漏缺，请专业人士指出修正。 中国国内目前治疗肿瘤的3种基本手段是手术、化疗和放疗。在此之外，国外一下技术的先进国家，如美国，另外有靶向治疗和免疫治疗2种手段，本文重点阐述靶向治疗。   靶向治疗基本概念 靶向治疗指的是先对肿瘤癌细胞进基因层面的甄别，找出和正常细胞不同的差异或者变异点，就是靶点，通过靶点，也就是药物进入体内会特异地选择分子水平上的致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”，一般只对肿瘤有抑制作用，而对正常组织的副作用较小，其特点是高效、低毒，是一种理想的肿瘤治疗手段。但靶向治疗有一定的局限性，就是那个“靶”字。因此，进行靶向药治疗的肿瘤患者，必须要进行肿瘤基因检测。 一般情况下，晚期肺癌采取化疗放疗的综合治疗方法治疗后，患者大部分生存期在1年左右，合适的靶向药治疗可以把患者有生活质量的生存时间延长到3-5年左右，药物不断的完善在将使癌症患者的生存时间延长10-20年以上。   基因检测 对肿瘤癌细胞进基因层面的甄别的手段就是基因检测。 基因检测是检测肿瘤细胞的突变，因此需要获取肿瘤细胞。以非小细胞肺癌为例，临床上通常有三种方式： 1.术中肿瘤样品：肺癌手术中(或胸水中)得到肿瘤样品。 2.穿刺活检样品：通常是在局部麻醉下，使用很细的针刺入疑似肿瘤，来获取少量细胞用于分析。这样创伤很小，可以避免不必要的手术，对患者影响小。 3. 液体活检：肺癌的液体活检，主要是指通过分析血液里的癌细胞或者癌细胞释放的DNA进行分析，判断癌症突变类型。这之所以能成功，是因为晚期癌细胞，或者癌细胞的DNA，会经常跑到血液里面，现代技术有可能把它们捕获，进行分析。 “液体活检”是目前最热门的技术之一，最大的优点是无创，风险小，而且可以反复多次取样，但目前依然以组织病理切片的基因检测，准确度最高，是业内公认的金标准。虽然它也不是100%完美(比如还有空间、时间、异质性的问题)。   但是，常常能遇到病人无法取得足够的组织，或者组织标本年代久远，这类情况下，也可以考虑用血液标本勉强代替。 如果非要排序，考虑到基因检测的样本和结果的精准度，手术中完整的癌组织最优，其次是穿刺活检的癌组织，最后才是血液。 但是，对于已经做过手术的患者，出现了耐药或者新的转移复发，血液检查也是一种非常好的选择。 基因检测通常价格从几千到2万不等：《百配抗癌-基因检测价格表》 中国不少患者“盲试”靶向药物，是非常不可取的。基因突变和靶向药物必须匹配，患者才能获益，否则不仅无效，还会耽误治疗时间，最后结果还不如化疗。   基因检测的关键问题：检测什么基因? 以非小细胞肺癌的患者为例，有两套主要方案。 方案一：先检测EGFR基因，然后检测ALK基因，如果都没有，再考虑检测别的基因。这套方案优点是相对便宜，满足多数患者需求;EGFR和ALK是东亚非小细胞肺癌患者中最常见的基因突变点，合计占非小细胞肺癌50%左右，在不吸烟女性患者中比例更高，并且有明确的靶向药物治疗方案，通常无效再检测别的基因，如果经济不宽裕，这方案性价比更高。 方案二：同时检测几十甚至上百个癌症相关基因。相对前者较贵，但准确找到突变的概率更高。如果经济条件允许，尤其是预计EGFR和ALK突变概率比较低的时候，使用本方案，全面了解基因突变情况。 靶向药物 靶向药物也被称为靶向制剂，是指被赋予了靶向能力的药物，相比较普通的治疗方式，具有针对性强、药效快、副作用少的特点。靶向药可以在肿瘤目标周围形成较高的浓度，在提高疗效的同时还能抑制毒副作用的出现，从而减少对正常细胞组织的伤害。   靶向药物目前主要分为两类： 小分子化合物和大分子单克隆抗体类药物。小分子药物，就是我们常说的某某替尼，可以穿透细胞膜，通过与细胞内的靶分子结合发挥作用。 大分子单克隆抗体，也就是我们常见的某某单抗，多数不能穿透细胞膜，而是作用于细胞外或细胞表面的分子!   盲试靶向药 在实际治疗过程中，部分患者不做基因检测，直接服用靶向药的做法，称为盲试/盲吃。盲试最大的问题是有可能药不对症，耽误治疗时间，另外还可能引发不良反应。 那些情况可以跳过基因检测，直接盲试呢?如下： (1)生存期不乐观，医生预估病患生存期不足6个月。 (2)可选靶向药范围有限，某些癌症，突变类型单一，上市靶向药单一。 (3)抗血管生成为主的靶向药，目前并不清楚哪几个基因变异与药物的疗效有相关性。比如：卡博替尼、索拉非尼、阿帕替尼、舒尼替尼、贝伐珠单抗等靶向药。 有以上情况同时存在，可以在主治医生同意的情况下，盲试靶向药。   靶向药概览 以非小细胞肺癌为例   (1)肺癌靶向药 第一代靶向药：易瑞沙、特罗凯、凯美纳 第二代靶向药：阿法替尼、凡德塔尼、T药 第二代半靶向：184、280、120、1120(尼达尼布)、804(达克替尼)、7080(乐伐替尼) 第三代靶向药：1686、4002、9291、3759 ALK基因突变：克挫替尼、26113、3922、378等等   (2)肺癌靶向药靶点 易瑞沙靶点：EGFR的19缺失或者21突变 特罗凯靶点：EGFR的19缺失21突变，特罗凯药效要比易瑞沙强大虽然150mg但是等于三粒的易瑞沙，用于肺癌病人预防脑转移。 凯美纳靶点：国产，耐药时间比较长也是针对EGFR的有效率还是很高。 阿法替尼2992：德国用药针对HER2靶点，有HER2突变的都可以用药阿法替尼治疗。 阿昔替尼：针对VEGFR抗血管靶向药比国产阿帕替尼效果好 凡德塔尼：阿斯利康的多靶点被称作二代易瑞沙。EGFR、VEGFR、RET效果比较好 卡博替尼184：多靶点靶向有KIT、RET、MET、VEGFR123等 1120尼达尼布：靶点有 VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 IC50 34 nM 21 nM 13 nM很多肺癌病人间质性肺炎等治疗效果显著。 9291奥希替尼：口服小分子第三代靶向药   临床状态的靶向药 INC280-Capmatinib：靶点没有184多CMET，280有效的要比184更强 BKM120-Buparlisib ：治疗肝癌的靶向药现在作为肺癌病人的二线治疗 CO1686-Rociletinib：也是美国生产的三代靶向药物对于脑转移的效果比较明显，也可以联合4002同时联合3759用药专门针对脑转移病人治疗。 WZ4002：美国哈佛大学研制，一般不单独使用，联合易瑞沙或者特罗凯用药   耐药处理 癌细胞对任何药品都会产生适应性，也就是药物对癌细胞不再发生作用，俗称耐药。耐药后需要更换另外一种靶向药进行治疗，这个过程就再次需要进行基因检测。