产地国家：日本 处 方 药：是 所属类别：800毫克/150毫克/200毫克/10毫克/片 30片/瓶 包装规格：800毫克/150毫克/200毫克/10毫克/片 30片/瓶 计价单位：瓶 生产厂家中文参考译名: 杨森制药 生产厂家英文名: Janssen Products 原产地英文商品名: SYMTUZA(シムツーザ配合錠)30Tablets/bottle 原产地英文药品名: Darunavir Ethanolate/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir Alafenamide Fumarate 中文参考商品译名: SYMTUZA复方片(シムツーザ配合錠)30片/瓶 中文参考药品译名: 达鲁纳韦/考比司他/恩曲他滨/替诺福韦阿芬太尼富马酸酯TAF

简介：

部份中文达鲁纳韦/考比司他/恩曲他滨/替诺福韦阿芬太尼富马酸酯处方资料(仅供参考) 英文名：Darunavir Ethanolate/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir Alafenamide Fumarate 商品名：SYMTUZA Combination 中文名：达鲁纳韦/考比司他/恩曲他滨/替诺福韦阿芬太尼富马酸酯 生产商：杨森制药 シムツーザ配合錠 药用分类名称 抗病毒化疗剂 批准日期：2019年7月 商標名 SYMTUZA Combination Tablets 达鲁纳韦 一般名 ダルナビル エタノール付加物(Darunavir Ethanolate) 化学名 (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl [(1S,2R)-3-{[(4-aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino}-1-benzyl-2-hydroxypropyl]carbamate monoethanolate 分子式 C27H37N3O7S・C2H6O 分子量 593.73 溶解度 N，极易溶于N-二甲基甲酰胺，容易溶于醋酸盐，不易溶于甲醇，不易溶于乙醇(99.5)，很难溶于2-丙醇和水。 熔点 100 至 105°C 分配因子 日志 P=2.47 (1-辛醇/pH7.0 缓冲液) 考比司他 一般名 コビシスタット(Cobicistat) 化学名 1,3-Thiazol-5-ylmethyl{(2R,5R)-5-[(2S)-2-(3-methyl-3-{[2-(1-methylethyl)-1,3-thiazol-4-yl]methyl｝ureido)-4-(morpholin-4-yl)butanamido]-1,6-diphenylhexan-2-yl｝carbamate 分子式 C40H53N7O5S2 分子量 776.02 化学構造式 性状 白色到淡黄色固体 溶解度 乙酰乙酸酯、二氯甲烷，容易溶于二甲基亚硫酸盐或甲醇，几乎不溶于水或七烷。 熔点 玻璃过渡温度 35°C，200°C或更高(分解) 分配因子 日志 P=4.3 (1-辛醇/pH8.5缓冲液) 恩曲他滨 一般名 エムトリシタビン(Emtricitabine) 化学名 4-Amino-5-fluoro-1-[(2R,5S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2(1H)-one 分子式 C8H10FN3O3S 分子量 247.25 化学構造式 性状 白色到白色粉末 溶解度 水 112mg/mL 乙酰乙酰 4mg/mL 醋酸异丙基 0.3mg/mL 熔点 约 155°C 分配因子 日志 P= -0.43(1-八醇/水) 替诺福韦阿芬太尼富马酸酯 一般名 テノホビル アラフェナミドフマル酸塩(Tenofovir Alafenamide Fumarate) 化学名 1-Methylethyl N-[(S)-{[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1-methylethoxy]methyl}phenoxyphosphinoyl]-L-alaninate hemifumarate 分子式 (C21H29N6O5P)2・C4H4O4 分子量 1069.00 性状 白色到灰白色或白色-深黄色红色粉末 溶解度 甲醇 189mg/mL 乙醇 69.6 毫克/毫升 异丙醇 27.7mg/mL 丙酮 9.16毫克/毫升 乙酰乙酰 2.30mg/mL 甲苯 0.14mg/mL 熔点 约 132°C 分配因子 Log P=1.6(1-辛醇/pH7磷酸盐缓冲液) 处理注意事项 开瓶后，请保持水分。 存放在儿童接触不到的地方。 批准条件 1. 制定并适当实施药品风险管理计划。 2. 在使用本剂时，请医生充分解释，患者仍在收集与本剂相关的进一步疗效和安全性数据，并取得知情同意。 3. 对于目前或计划在海外进行的临床试验，应立即提交测试结果和分析结果。 4. 对日本人进行药代动力学测试，定期报告其进展，并在完成后及时提交考试成绩和分析结果。 5. 在复审期结束前，原则上对国内所有给药病例进行制造和销售后调查，并收集并定期报告有关该制剂使用情况的信息(患者背景、有效性和安全性(包括与其他药物组合的有效性和安全性)和药物相互作用数据等)，并在申请重新审查时提交调查结果。 药效药理 1. 作用机制 达鲁纳维尔 达鲁纳韦抑制HIV-1蛋白酶的二量体化和酶活性。该制剂选择性地抑制HIV-1感染细胞中编码病毒的Gag-Pol多蛋白的裂解，从而抑制成熟病毒的形成，具有传染性。该制剂对HIV-1蛋白酶有很强的亲和力(KD4.5×10-12mol/L)，也受HIV蛋白酶抑制剂耐药性相关突变的影响。 其他13种典型的人类蛋白酶的抑制作用未观察到。 科比西斯塔特 科比西斯塔特是CYP3A的选择性抑制剂。CYP3A基质，如达鲁纳韦，通过CYP3A代谢降低吸收率和缩短半衰期，通过抑制CYP3A增加身体暴露。 埃姆特里西塔宾 Emtrisitabin (FTC) 是半胱氨酸的合成核苷衍生物，由细胞内酶磷酸化为Emtrisitabin 5'-三磷酸。在HIV-1 RT将三磷酸捕获到病毒DNA后，通过停止DNA链延伸来抑制HIV-1病毒的复制。 FTC专门针对人类艾滋病毒(HIV-1和HIV-2)和乙型肝炎病毒。 Emtrisitabin 5'-三磷酸对哺乳动物DNA聚合酶的抑制作用较弱，包括线粒体DNA聚合酶β，在体外和体内显示线粒体损伤的结果尚未获得。 特诺霍维尔·阿拉费纳米德 特诺霍韦阿拉芬米德(TAF)是特诺霍韦的磷酰胺酸前药(2'-脱氧腺苷单磷酸衍生物)。TAF具有细胞内渗透性，血浆稳定性高，在细胞中通过儿茶素A水解激活。因此，与特诺霍韦二恶英(TDF)相比，TAF是淋巴细胞和HIV靶向的外周血单核细胞，以及巨噬细胞的效率更高。然后，在细胞中磷酸化，成为活性代谢物的特诺霍比二磷酸。特诺霍比二磷酸，在HIV RT被病毒DNA捕获后，通过停止DNA链延伸，抑制HIV的复制。 特诺霍韦特别针对人类HIV病毒(HIV-1和HIV-2)和乙型肝炎病毒。在体外试验中，当FTC和特诺霍维尔联合使用时，在细胞内完全磷酸化。 特诺霍韦二磷酸对哺乳动物DNA聚合酶的抑制作用较弱，包括线粒体DNA聚合酶β。从包括线粒体DNA分析在内的多个评估中，未得到体外线粒体故障的结果。 2. 抗病毒作用 达鲁纳维尔 Darnaville显示人类T细胞系、HIV-1实验室菌株和临床分离菌株急性感染人类外周血单核细胞和人类单核细胞/巨噬细胞，以及抑制HIV-2实验室菌株(EC50值：1.2至8.5nmol/L)。 Darnaville 在 HIV-1组M(A、B、C、D、E、F、G)和O组临床分离菌株组和原始分离菌株组中表现出抗病毒活性(EC50 值：0.1 至4.3nmol/L)。在体外，Darnaville的抗病毒作用在浓度足够低的浓度下观察到，显示50%的细胞毒性作用(87~~100μmol/L)。在人类血清存在的情况下，达鲁纳韦的EC50值在中位数中高5.4倍。Darnaville 与 HIV蛋白酶抑制剂(安培雷纳韦、内尔菲纳韦和利托纳韦)结合使用，表现出协同效应，NRTI(阿巴卡韦、吉达诺辛、FTC、拉米夫丁、萨尼尔布津、诺霍韦和齐多夫丁)，NNRTI(伊特拉比林，埃法比伦茨，内比拉平和利皮比林)，HIV蛋白酶抑制剂(阿塔扎纳韦，因吉纳韦，罗皮纳韦，与萨基纳韦和tipranavir)和融合抑制剂(enfuvirtide)结合使用，表现出相加作用。在达鲁纳韦和这些药物的组合中未观察到拮抗作用。 科比西斯塔特 科比西斯塔特对HIV-1没有抗病毒活性，对达鲁纳韦、FTC和TAF的抗病毒活性没有抗对抗作用。 埃姆特里西塔宾 使用人类淋巴细胞样细胞系、MAGI-CCR5细胞系和外周血单核细胞，对HIV-1实验室菌株和临床分离菌株的FTC抗病毒活性进行了评价。FTC的EC50值范围为0.0013到0.64μmol/L。FTC在培养细胞系统中表现出HIV-1亚型A、B、C、D、E、F和G的抗病毒活性(EC50值：0.007~0.075μmol/L)，对HIV-2表现出菌株特异性抗病毒活性(EC50值：0.007~1.5μmol/L)。 FTC，NRTI(阿巴卡韦、吉达诺辛、拉米夫丁、萨尼尔布津、特诺霍韦和吉多布津)、NNRTI(埃法维伦茨、内韦拉平和利皮维林)， 蛋白酶抑制剂(安培雷纳韦、内尔菲纳韦、利特纳韦和萨基纳韦)，以及与整合酶抑制剂的Elvitegraville的两剂组合试验，表现出相加或协同效应。与这些药物的组合没有观察到拮抗作用。 特诺霍维尔·阿拉费纳米德 淋巴细胞样细胞系，外周血单核细胞，使用原代培养单核细胞/巨噬细胞和CD4阳性T淋巴细胞，评估TAF对HIV-1亚型B的实验室菌株和临床分离菌株的抗病毒活性。TAF的EC50值范围为2.0到 14.7nmol/L。 TAF在培养细胞系统中表现出对所有HIV-1组(M、N、O)的抗病毒活性，包括亚型A、B、C、D、E、F和G(EC50值：0.10~12.0nmol/L)，显示对HIV-2的菌株特异性抗病毒活性(EC50值：0.91至2.63nmol/L)。 TAF，主要类的典型经批准的抗HIV药物(NRTI，NNRTI，整合酶抑制剂和蛋白酶抑制剂)的组合表现出相加或协同效应。 与这些药物的组合没有观察到拮抗作用。 3. 耐药性 (1) 体外测试 达鲁纳维尔 为了从在达鲁纳韦存在的情况下培养的野生型HIV-1获得抗药性病毒，重复了三年多的传承，观察到了抗药性病毒的表达。Darnaville 对耐药病毒的抑制作用超过 400nmol/L(体外)。 这种抗药性病毒对达鲁纳韦的敏感性降低了23至50倍，在蛋白酶基因中具有2至4个氨基酸替代物。这些病毒的达鲁纳韦耐药因子与蛋白酶中的氨基酸突变之间没有相关性。在体外获得9株HIV-1的抗药性菌株(EC50值变化53-641倍)，在Darnaville抗药性菌株的蛋白酶中出现22个氨基酸突变 其中L10F、V32I、L33F、S37N、M46I、I47V、I50V、L63P、A71V和I84V的突变被观察到超过50%的耐药分离菌株。达鲁纳韦耐药性(EC50值的比率;fold change[FC]=10)，需要至少8个HIV蛋白酶抑制剂抗性相关突变，其中两个突变存在于蛋白酶基因中。安普莱纳维尔、阿塔扎纳维尔、因吉纳维尔、罗皮纳维尔、内尔菲纳韦、利特纳维尔、萨基纳维尔或托皮拉纳维勒的临床分离菌株1，113株，以及国外临床试验C202/C213试验和C20 在8/C215试验分析中纳入受试者的达鲁纳韦给药前分离菌株886菌株中，FC=10(中位数)对达鲁纳韦，只有具有10多个HIV蛋白酶抑制剂耐药性相关突变的亚群。 Darnaville耐药性相关突变(V11I、V32I、L33F、I47V、I50V、I54L/M、T74P、L76V、I84V和L89V)是从具有抗病毒剂使用经验的患者的临床试验数据中获得的。 埃姆特里西塔宾 在体外，他获得了抗性艾滋病毒-1株FTC。 对联邦贸易委员会的敏感性降低与HIV-1 RT的M184V/I突变之间存在相关性。 特诺霍维尔·阿拉费纳米德 在HIV-1分离菌株中，对TAF的敏感性降低，K65R突变在HIV-1 RT中表达，K70E突变也暂时观察到。具有K65R突变的HIV-1分离菌株对阿巴卡维尔、FTC、特诺霍韦和拉米夫丁的敏感性降低。在体外抗性获取试验中，在长期培养后，对TAF的高抗性菌株没有出现。 (2) 临床试验 在临床试验(TMC114IFD3013试验)中，对通过联合施用蛋白酶抑制剂和FTC/TDF制剂获得病毒抑制的患者进行基因型分析，使用169例临床样本进行基因型分析，这些样本过去曾有过治疗失败的经验。 在140例后的结果获得(剂组98例，治疗延续组42例)中，特诺霍韦耐受相关突变为4%(5/140例：剂组4/98例，治疗延续组1/42例)，K65R突变为4例(4例)，K70位突变在1例(治疗延续组1例)中观察到。 FTC耐药性相关突变为38%(53/140例：剂组35/98例，治疗延续组18/42例)，49例M184位突变(剂组31例，治疗延续组18例)，K65R突变4例(剂组4例)。DRV抗性相关突变为4%(6/140例：剂组4/98例，治疗延续组2/42例)，I84V 4例(剂组4例)，L33F1例(治疗延续组1例)，T74P1例(治疗延续组1例)和L76V1例(1例)。在所有观察到特诺霍韦、FTC和DRV耐药相关突变的患者中，在给药后48周或治疗结束时达到HIV-1RNA量[50copies/mL)。在24例中，在基线期间获得基因型分析结果的27例病毒学反弹，均未观察到特诺霍韦、联邦贸易委员会或DRV抗性相关突变。 在抗HIV药物治疗未经验的患者临床试验(GS-US-299-0102测试、TMC114FD2HTX3001试验)和TMC114IFD3013试验中，对1剂进行了治疗。在228例中，HIV-1RNA量在给药期间达到病毒学反弹或失败的标准，如400copies/mL以上，在14例给药后进行抗药性测试，NRTI相关耐药突变在3例中观察到，其中特诺霍韦或FTC耐药相关突变在两例中观察到，M184I/V 2例(FTC耐药相关突变)，K65R1例(特诺霍韦和FTC耐药相关突变)被检测到。 未观察到蛋白酶抑制剂的原位突变或DRV抗性相关突变。 4. 交叉耐受性 达鲁纳维尔 HIV蛋白酶抑制剂容易获得交叉抗性。安普莱纳韦、阿塔扎纳韦、因吉纳韦、罗皮纳韦、内尔菲纳韦、利特纳韦、萨基纳韦或蒂皮拉纳维勒的敏感性降低，对临床分离菌株3，309菌株的90%的敏感性降低，达鲁纳韦的敏感性降低不到10倍，Darnaville对病毒的敏感性显示对大多数HIV蛋白酶抑制剂的耐受性。从作用机制的差异，NRTI，NNRTI，融合抑制剂和达鲁纳韦之间被认为不会发生交叉耐受性。 埃姆特里西塔宾 FTC 耐药菌株(M184V/I) 对拉米布津表现出交叉耐受性，但对二恶英、沙尼布津、特诺霍韦和吉多夫丁保持敏感性。胸腺素衍生物相关突变导致对沙尼布丁和二恶英的敏感性降低(M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E)或具有二恶英相关突变(L74V)的病毒，保持对FTC的敏感性。与NNRTI抗性相关的K103N突变或其他突变的HIV-1对联邦贸易委员会表现出敏感性。 特诺霍维尔·阿拉费纳米德 K65R，由K70E突变对阿巴卡韦、吉达诺辛、拉米夫丁、FTC、特诺霍韦的敏感性降低，对齐多夫丁的敏感性得以保持。 T69S双插入突变，或Q151M复合突变，包括K65R，HIV-1对核酸逆转录酶抑制剂具有多药耐受性，表明对TAF的敏感性降低。具有K103N或Y181CNNRTI相关突变的HIV-1对TAF敏感。 与蛋白酶相关的突变的HIV-1对TAF敏感。 适应症 艾滋病毒-1感染 用法与用量 通常，成人和12岁以上和体重超过40公斤的儿童，一片(800毫克作为达鲁纳韦，150毫克作为科比西斯塔特，200毫克和特诺霍维尔作为Emtrisitabin) 含有10mg作为芳纶)，每天一次，在饮食后立即口服。 包装 组合片：30片(含瓶和干燥剂) 制造商 杨森制药有限公司