临床招募：WBP216单次给药的剂量递增I期临床研究

评估 WBP216 在类风湿关节炎患者中的安全性、耐受性、PKPD的随机双盲、安慰剂对照、单次给药剂量递增的I期临床研究 　　 1、基本信息 性别：男女不限 年龄：18-70 适应症：类风湿性关节炎

药物名称：WBP216

研究目的：评估WBP216单剂量以及多剂量递增对RA患者的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。

　　 2、入选标准 1.性别：男性或女性。 2.年龄：18~70周岁(含18和70周岁)。 3.BMI：19.0~30.0 kg/m2(包括19.0和30.0 kg/m2)。 4.根据1987年美国风湿病学会(ACR)标准，在筛选前至少6个月被诊断患有类风湿关节炎。 5.筛选时hs-CRP ≥ 10 mg/L。 6.筛选和基线时，66个关节数中有≥2个肿胀关节，68个关节数中有≥4个压痛关节。 7.类风湿关节炎的功能分级为I、II或III级。 8.允许，但不要求，在筛选前接受剂量高达10 mg/day (≤ 10 mg/day)的口服强的松(或等效药物)作为标准治疗，且其自研究第1天前至少4周(28天)剂量保持稳定。 9.允许，但不要求，在筛选前接受下列其中一项或多项作为标准治疗自研究第1天前至少12周(84天)，且在自研究第1天前4周(28天)内剂量稳定(不允许入组甲氨蝶呤和来氟米特联合治疗)： 甲氨蝶呤：7.5~25 mg，每周口服或皮下给药; 羟氯喹：每日200~400 mg，或氯喹：每日250 mg; 来氟米特：每日10~20 mg; 柳氮磺吡啶：每日2~3 g。 10.允许，但不要求，接受NSAIDs作为标准治疗，且自研究第一天前应至少持续2周(14天)保持剂量稳定。 11.满足下列所有肺结核(TB)筛选标准：根据病史或体检，无潜伏或活动性肺结核史; 根据病史或体检，无体征或症状提示有活动性肺结核; 近期未与活动性TB患者接触;如果有，则应于随机之前，将受试者转诊至肺结核专科医生以进行其他的评估;如果确证感染肺结核但排除活动性TB，则受试者需于第一次研究药物给药前(或之时)接受合适的治疗; 在随机前28天内，肺结核检测诊断为阴性(定义为筛选时肺结核T-SPOT 检测结果为阴性)或诊断结果阳性(定义为在筛选期内获得的肺结核T-SPOT 检测结果为阳性)但排除活动性TB且针对潜伏性TB的治疗已经在第一次研究药物给药前(或之时)开始，或筛选期间，确认得到不确定T-SPOT检测结果，并且将在第57及169天持续进行TSPOT 检测; 在筛选期间或签署知情同意书之前的90天内，进行过胸部X射线(正侧位)检测，且放射科医生的报告表明未发现当前的活动性肺部感染(如肺结核)、陈旧活动性肺结核、肿瘤或其他有临床意义的肺部异常。 12.从研究给药前后48小时内，受试者能够且愿意戒绝酒精、含甲基黄嘌呤的饮料或食品(咖啡、茶、巧克力及功能饮料)、葡萄汁(果汁)及烟草制品。 13.育龄期妇女于筛选时的妊娠检测结果必须为阴性。除非已进行手术节育(如双侧输卵管结扎法、双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或全子宫切除术)或配偶不育或绝经≥1年或禁欲，否则育龄妇女从筛选开始至最后一次研究给药后24周内，必须使用2种有效的避孕方法。24周以后是否停止生育控制，需与相关医生进行讨论。 控制生育的有效方法; 持续的禁欲是一种可接受的方法，但间隔禁欲、安全期避孕以及体外射精均为不可接受的避孕方法; 绝经≥1年定义为末次月经超过1年，并且筛选时促卵泡激素(FSH)和促黄体激素(LH)水平抬高大于当地实验室定义的绝经对应值; 在研究第1天至最后一次研究药物给药后至少24周内，配偶为育龄期妇女的可生育男性必须采取2项避孕措施。 14.受试者必须有充分的阅读和书写能力(使用母语)，以便受试者可理解和完成知情同意以及所有方案相关的受试者评估。 15.自愿签署书面的知情同意书(ICF)，且只有获得受试者签署的经当地相关机构批准的ICF后，方能进行包括筛选在内的任何和方案相关的程序。 16.愿意和能够遵从计划的访视、治疗计划、实验室检查和其它研究。 　　 3、排除标准 1.根据研究者的意见，任何可能会增加受试者参加研究相关的风险、或者可能干扰研究药物评估或混淆研究结果解读的任何情况。 2.在研究第1天前的28天(4周)或相应研究药物5个半衰期内(以时间长者为准)，入组过其他临床研究且使用过其他研究产品。 3.临床研究中心的雇员或任何其他研究执行人员及其直系亲属。 4.受试者存在既往和/或当前存在有临床意义且在入组前3个月尚未稳定的现有疾患，或急性疾病，计划医疗/手术流程，或于入组前2周内出现外伤，上述情形经研究者判断，认为参与研究可能会置受试者于相应风险中，或可能干扰研究药物评估或混淆研究结果解读，或影响患者自主参加研究的能力。 5.接受过下列任意一项内容： 在签署知情同意书的前4周(28天)内，接种过任何活性/减毒疫苗(允许使用灭活疫苗)。 当前或既往使用过任何可能影响本研究的限制性药物，包括但不限于所列出的生物药品、非处方药及类固醇药物(如静脉注射类固醇)。 本方案中，不允许甲氨蝶呤和来氟米特的联合治疗作为DMARDs使用。 在签署知情同意书的前4周(28天)内，使用过中药或应急用(PRN)非处方类抗炎药物。 6.筛选前42天(6周)内，接受过下列任意一项：肌肉注射过类固醇;关节腔注射过类固醇;静脉注射过类固醇。 7.存在肠溃疡或憩室炎史的受试者(可能会增加受试者胃肠穿孔的风险)。 8.在过去5年内存在恶性肿瘤史(无论治疗与否)，但除外经成功治疗的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌。 9.存在除类风湿关节炎外的其他系统性炎症疾病(可能会影响结果的解释)，包括但不限于：系统性红斑狼疮;脊柱关节病;系统性血管炎;痛风;焦磷酸盐关节病。 10.潜在的、慢性的或复发性感染(如复发性鼻窦炎、生殖器疱疹、带状疱疹、骨髓炎及尿路感染等)。 11.经研究者判断，患者有已知的原发性免疫缺陷性疾病或其他潜在情况(如HIV、不可控糖尿病或既往进行过使受试者易于感染的脾切除术等)。 12.在筛选前28天(4周)有献血浆史;在筛选前3个月(90天)期间，献血或失血大于500 mL。 13.经研究者判断，存在有严重的过敏反应史或现有过敏反应。 14.经研究者判断，静息十二导联纸质心电图中存在任何节律、传导及形态学的重要临床异常会影响对QTc间期变化的解释，如：有临床意义的PR(PQ)间期延长;间断性的2度或3度房室传导阻滞;不完全性、完全性或间断性的束支传导阻滞(QRS间期小于110 ms但QRS波形及T波形态正常，若无证据表明有左室肥厚存在，可接受入组);当前或既往存在缺血性心脏疾病的体征;筛选前6个月内不稳定心绞痛或心肌梗死;室性心律失常、药物不能控制的室上性心律失常或其他心律失常;充血性心力衰竭(纽约心脏协会功能分级Ⅲ-Ⅳ)病史;在筛选和基线期(第1天给药前)，QTcF延长> 450 ms或存在长QT综合症家族史。 15.在筛选和基线期(第1天给药前)，任何仰卧位休息至少10分钟后，存在下列异常体征：收缩压> 150 mmHg;舒张压> 90 mmHg;静息心率< 50或> 100次/分钟。注释：由研究者判断，可允许重复检查。 16.确定HBsAg\ HBeAg\ 抗HCV \ 抗HIV1/2及梅毒螺旋体抗体检测阳性。 17.哺乳期妇女，妊娠妇女，或从筛选至最后一次研究药物给药后的24周期间随时有意图怀孕的育龄女性。 18.在签署知情同意书前，发生诱导/自然流产或死产/活产或妊娠≤ 4周(≤ 28天)。 19.经现有的国家标准和研究者判断，当前或在随机前1年内有酒精、药物或化学品滥用史。 20.当前或既往存在有肝疾、胆红素升高或Gilbert综合征。 21.在筛选(距研究第1天的28天/4周内)时，包括下列任意一项：天冬门氨酸氨基转移酶(AST)> 1.5×ULN;丙氨酸氨基转氨酶(ALT)> 1.5×ULN;碱性磷酸酶(ALP)> 5×ULN;总胆红素> 1.5×ULN;白细胞< 4×109/L 或 > 10×109/L;中性粒细胞< 2.5×109/L;血小板< 100×109/L;血红蛋白< 90 g/L;血清肌酐> 133μmol/L。 4、招募地区 北京市 北京市 上海市 上海市