临床招募：法米替尼联合多西他赛治疗晚期肺癌临床研究-第一阶段

药物名称：苹果酸法米替尼胶囊 研究目的 主要目的：确定法米替尼联合多西他赛在晚期NSCLC患者中的DLT和MTD，确定第二阶段研究推荐用药剂量。 次要目的： 1)评价法米替尼联合多西他赛治疗晚期NSCLC患者的耐受性和安全性; 2)评价法米替尼联合多西他赛在晚期NSCLC患者中药代动力学特性; 3)初步评价法米替尼联合多西他赛治疗晚期NSCLC患者的有效性。 入选标准 1 年龄为18～70岁; 2 ECOG全身状态(performancestatus，PS)0～1级; 3 预计生存期不少于12周; 4 组织学或细胞学检查证实的局部晚期或者转移性非鳞、非小细胞肺癌(根据TNM分类第7版，临床分期IIIB/IV)，或术后复发患者; 5 一线接受含铂类双药方案治疗复发或失败的患者; (仅对第二阶段患者适用); 或EGFR突变型患者接受过EGFR-TKI(包括吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼)和含铂类双药方案治疗复发或失败的患者; “治疗失败”的定义：(1)治疗过程中疾病进展或末次治疗后的6个月内疾病进展，均有明确影像学或临床进展证据; (2)因无法耐受化疗不良事件而退出标准治疗的患者，按CTCAE4.0标准，其不耐受的血液学不良事件严重等级需达到IV度以上(血小板下降为III度以上)或非血液学不良事件严重等级达到III度以上，且研究者判断该受试者重复原方案治疗仍然无法耐受。 6 至少有一个可测量病灶存在(RECIST1.1)，且靶病灶最近3个月内未使用过放射治疗; 7 骨髓或重要脏器的功能水平必须符合下列要求：(1)血常规检查需符合以下标准：a.HB≥90g/L(14天内未输血); b.ANC≥1.5×109/L; c.PLT≥100×109/L; (2)生化检查需符合以下标准：a.BIL<1.25倍正常值上限(ULN); b.ALT和AST<2.5ULN; 有肝脏转移者ALT和AST<5ULN; c.血清Cr≤1.25ULN或内生肌酐清除率>45ml/min(Cockcroft-Gault公式); (3)多普勒超声评估：左室射血分数(LVEF)≥正常值低限(LLN); 8 育龄妇女必须在入组前7天内进行妊娠试验(血清或尿液)，且结果为阴性，并且愿意在试验期间和末次给予试验药物后8周采用适当的方法避孕。 对于男性，须同意在试验期间和末次给予试验药物后8周采用适当的方法避孕或已手术绝育; 9 已签署知情同意。 排除标准 1 使用超过1个化疗方案(辅助化疗、新辅助化疗除外)的患者; 2 入组前使用过VEGFR抑制剂(如：舒尼替尼、索拉菲尼、帕唑替尼、阿西替尼等，贝伐单抗除外)或者多西他赛的患者; 3 影像学显示有空洞或者坏死的肿瘤病灶; 4 放射学证据(CT或MRI)表明存在侵入局部大血管的中心型肿瘤; 5 存在无法通过引流或其他方法控制的第三间隙积液(如大量胸水和腹水); 6 首次使用研究药物前1个月内出现≥CTCAE2级的肺出血; 7 最近三个月内有明显的咳血症状(24小时内>半茶匙); 8 目前存在≥CTCAE2级外周神经病变; 9 最近3年内患有其他恶性肿瘤，但是皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外; 10 活动性脑转移(例如稳定时间小于4周、既往未接受适当的放疗、症状性、需要接受抗癫痫药物治疗; 如果在随机分组前至少1个月内接受稳定剂量的地塞米松治疗)或软脑膜疾病; 11 在试验药物治疗前4周内或本试验期间接受了其它临床试验中的治疗或药物; 12 既往化疗和/或放疗相关的临床治疗相关毒性持续存在; 13 在试验药物治疗前4周内接受过化疗、激素治疗、放疗(脑部和四肢除外)或免疫治疗或单克隆抗体或小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗，即最后一次抗癌治疗与第一次法米替尼治疗之间至少相隔4周; 14 患有高血压且经单一降压药物治疗无法获得良好控制者(收缩压>140mmHg，舒张压>90mmHg)、不稳定性心绞痛、过去6个月内存在心肌梗死病史、充血性心力衰竭>NYHAII级、严重心律失常(包括QTcF：男性≥450ms，女性≥470ms); 15 尿常规提示尿蛋白≥++且证实24小时尿蛋白定量>1.0g; 16 过去6个月内出现严重的血栓或临床相关的严重的出血事件(如活动性消化性溃疡)，存在遗传性出血或血栓形成倾向; 17 凝血酶原时间和/或部分凝血激酶时间与正常范围的偏差大于50%; 18 应用抗凝剂或维生素K拮抗剂如华法林、肝素或其类似物治疗的患者，此情况除外：在凝血酶原时间国际标准化比值(INR)≤1.5的前提下，允许以预防目的使用小剂量华法林(1mg口服，每日一次)或小剂量阿司匹林(每日用量不超过100mg); 19 既往存在甲状腺功能异常，即使在药物治疗的情况下，甲状腺功能仍不能维持在正常范围内; 20 经降糖药物治疗仍控制不佳的糖尿病患者; 21 活动期或者慢性期HBV或者HCV感染伴肝功能异常的患者; 22 有免疫缺陷病史，或患有其它获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史; 23 严重感染需要全身抗生素治疗患者; 24 无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻，存在影响药物服用和吸收的多种因素; 25 最近六个月体重减少大于10%; 26 妊娠期、哺乳期女性患者或有生育能力女性的基线妊娠试验检测阳性; 27 酗酒或药物滥用者; 28 对多西他赛或其他含有聚山梨酯80(吐温80)的药物有严重过敏反应史; 对法米替尼和/或试验药物中的赋形剂发生过敏反应; 对造影剂发生过敏反应; 29 可能妨碍患者对研究方案和随访方案的依从性的心理学、家族性、社会或地理因素; 30 患者不能依从试验方案; 31 根据研究者的判断，有其他不适合的情况。