临床招募：苹果酸法米替尼治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌II期临床试验

1 年龄：18岁～70岁； 2 经病理学确诊的晚期（IV期）非鳞、非小细胞肺癌，具有可测量病灶（肿瘤病灶CT扫描长径≥10mm，淋巴结病灶CT扫描短径≥15mm，扫描层厚不大于5mm，可测量病灶未接受过放疗、冷冻等局部治疗） 3 经二线或三线以上治疗复发或失败的患者：a．EGFR野生型患者需二线或二线以上治疗（治疗方案需包括含铂类双药方案）复发或失败； b．EGFR突变型和未经EGFR基因检测的患者需三线或三线以上治疗（治疗方案需包括含铂类双药方案，并需接受过包括吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼EGFR-TKIs治疗）复发或失败； “治疗失败”的定义：（1）治疗过程中疾病进展或末次治疗后的3个月内疾病进展，均有明确影像学或临床进展证据； （2）因无法耐受化疗不良事件而退出标准治疗的患者，按CTCAE4.0标准，其不耐受的血液学不良事件严重等级需达到IV度以上（血小板下降为III度以上）或非血液学不良事件严重等级达到III度以上，且研究者判断该受试者重复原方案治疗仍然无法耐受。 4 ECOGPS评分：0-1分； 5 预计生存期≥3月； 6 受试者接受其它治疗造成的损害已恢复，其中接受亚硝基或丝裂霉素的间隔≥6周； 接受其它细胞毒性药物、放疗或手术≥4周； EGFRTKI类分子靶向药物≥2周 7 主要器官功能正常，即符合下列标准：（1）血常规检查标准需符合：a.HB≥90g/L（14天内未输血）； b.ANC≥1.5×109/L； c.PLT≥80×109/L； （2）生化检查需符合以下标准：a. TBIL<1.25倍正常值上限(ULN)； b.ALT和AST<2.5ULN； c.血清Cr≤1.25ULN或内生肌酐清除率>45ml/min（Cockcroft-Gault公式）； d.胆固醇≤1.5ULN，甘油三酯≤2.5ULN； （3）多普勒超声评估：左室射血分数（LVEF）≥正常值低限（LLN）。 8 育龄妇女必须在入组前7天内进行妊娠试验（血清或尿液），且结果为阴性，并且愿意在试验期间和末次给予试验药物后8周采用适当的方法避孕。 对于男性，须同意在试验期间和末次给予试验药物后8周采用适当的方法避孕或已手术绝育； 9 受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访。

1 鳞癌（包括腺鳞癌）； 小细胞肺癌（包括小细胞癌和非小细胞混合的肺癌）； 2 已知的脑转移、脊髓压迫、癌性脑膜炎，或筛选时CT或MRI检查发现脑或者软脑膜的疾病； 3 患有高血压且经单一降压药物治疗无法获得良好控制者（收缩压>140mmHg和/或舒张压>90mmHg），患有Ｉ级以上心肌缺血或心肌梗塞、心律失常（包括QTcF：男性≥450ms，女性≥470ms）及Ⅱ级心功能不全，分级参考NCI-CTCAE4.0； 4 具有影响口服药物的多种因素（比如无法吞咽、胃肠道切除术后、慢性腹泻和肠梗阻等）； 5 凝血功能异常（PT或PT-INR>1.5ULN、APTT>1.5ULN），具有出血倾向（如活动性消化道溃疡）或正在接受溶栓或抗凝治疗； 6 影像学显示肿瘤病灶距大血管≤5mm； 7 随机化前4周内出现≥CTCAE1级的肺出血（包括咯血≥2.5ml或半茶匙），随机化前4周内出现≥CTCAE2级的其它部位出血； 8 长期未治愈的伤口或骨折； 9 随机化前12个月内发生的动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓及肺栓塞等； 10 尿常规提示尿蛋白≥++，且证实24小时尿蛋白定量>1.0g； 11 应用抗凝剂或维生素K拮抗剂如华法林、肝素或其类似物治疗的患者； 在凝血酶原时间国际标准化比值（INR）≤1.5的前提下，允许以预防目的使用小剂量华法林（1mg口服，每日一次），小剂量肝素（成人每日用量为0.6万~1.2万U）或小剂量阿司匹林（每日用量≤100mg）； 12 既往存在甲状腺功能异常，即使在药物治疗的情况下，甲状腺功能仍不能维持在正常范围内； 13 有临床症状，需要临床干预的浆膜腔积液（包括胸水、腹水、心包积液）； 14 活动性乙型病毒性肝炎或丙型肝炎患者； 15 具有精神类药物滥用史且无法戒除者或有精神障碍的； 16 四周内参加过其他抗肿瘤药物临床试验； 17 入组前使用过VEGFR抑制剂（如：舒尼替尼、索拉菲尼、帕唑替尼、阿西替尼等，贝伐单抗除外） 18 以往或同时伴有其他恶性肿瘤，但是已治愈的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外。