临床招募：免疫治疗一线晚期肺腺癌试验招募

项目介绍 项目名称：AK105 联合卡铂加培美曲塞对比AK105联合安罗替尼和安慰剂联合卡铂加培美曲塞一线治疗转移性非鳞非小细胞肺癌的随机、双盲、多中心 III 期临床研究 适应症：肺腺癌(ⅢB-IV期) 药物介绍： AK105为抗PD-1单克隆抗体。 A组(治疗组)：AK105+安罗替尼 B组(治疗组)：AK105+培美曲塞+卡铂 C组(对照组)：AK105安慰剂+培美曲塞+卡铂 A组：B组：C组=1：1：1 试验地：北京、上海、福州、赣州、海口、长沙、淮安、广州、合肥、常州、南昌、重庆、郑州、厦门、青岛、石家庄 试验阶段：一线(初治)   入组条件 入选标准： 1.在签署知情同意书时年龄 ≥ 18岁且≤75岁，男女均可; 2.东部肿瘤协作组织(ECOG)体能状况评分为0 或 1; 3.预期生存期 ≥ 3个月; 4.根据国际肺癌研究协会和美国癌症分类联合委员会第 8 版肺癌 TNM 分期分类，具有组织学或细胞学证实的不能行完全手术切除且不能接受根治性同步/序贯放化疗的局部晚期(ⅢB/ⅢC 期)、转移性(IV 期)非鳞、非小细胞肺癌; 5.受试者既往未接受过针对晚期或转移性NSCLC的全身系统性化疗。对于既往对非转移性疾病以治愈为目的曾接受过辅助化疗、新辅助化疗或针对进展期疾病接受过根治性放化疗的患者，如果疾病进展发生在最后一次治疗结束之后>6个月，则有资格参加本研究; 6.根据RECIST1.1标准至少有一个可测量肿瘤病灶;既往接受过放疗的病灶不可以被选为靶病灶;基线筛选期时应用CT或MRI检查病灶长径≥10mm (淋巴结病灶须短径≥15mm)，且依照RECIST v1.1指南，该病灶适合反复准确测量; 7.必须提供诊断为晚期或转移性肿瘤时或之后的肿瘤组织样本，首次用药前6个月内存档的或新鲜获取的，约10张 (如经医学监查人员批准， 可提供至少5 张)新鲜采集的、未染色的FFPE 病理切片(优选新近获得肿瘤组织样本)。细针穿刺活检的样本、胸腔积液引流离心的细胞涂片、或者钻取活检不足以用于生物标志物检测。没有软组织成分或脱钙骨肿瘤样本的骨病变也不可接受。用于新鲜活检的肿瘤病变不应该作为RECIST 1.1靶病灶， 除非没有其他病变适合活检。如果RECIST 1.1靶病灶用于活检，必须在筛选期外活检; 8.必须能提供通过基于组织的检测证实EGFR和ALK均为野生型的报告。对于没有被证实为野生型EGFR和野生型ALK的肺腺癌患者，在入组之前需要采集肿瘤样本(存档或新鲜的，原发或转移的)用于EGFR 和ALK检查的评估(在当地实验室或中心实验室); 9.器官功能良好(随机前 7 天内不允许使用任何血液成分及细胞生长因子支持治疗)： a) 血液学： i.中性粒细胞绝对值ANC ≥ 1.5 ×10^9/L (1,500/mm^3) ; ii.血小板计数 ≥ 100 × 10^9/L (100,000/mm^3) ; iii. 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL; b) 肾脏： i. 肌酐清除率* (CrCl) 计算值 ≥ 50 mL/min; * 将采用 Cockcroft‐Gault 公式计算 CrCl (Cockcroft DW, 1976)，CrCL (mL/min) = {(140 ‐ 年龄) × 体重 (kg) × F}/ (SCr (mg/dL) × 72)，其中男性的 F = 1，女性的 F = 0.85;SCr = 血清肌酐; c)肝功： i. 血清总胆红素(TBil) ≤ 1.5 × ULN;对于肝转移或有证据证实/怀疑患吉尔伯特病的受试者，TBil ≤ 3× ULN; ii. AST 和 ALT ≤ 2.5× ULN;对于肝转移的受试者，AST 和 ALT ≤ 5 × ULN; d) 凝血功能： i. 国际标准化比率和活化部分凝血活酶时间 ≤ 1.5 × ULN(除非受试者正在接受抗凝剂治疗，并且在筛选时凝血参数(PT/INR和APTT)处在使用抗凝剂治疗的预期范围内); e) 尿蛋白 < 2+ 或 24 小时(h)尿蛋白定量 < 1.0 g; 10.具有生育能力的女性受试者必须在首次用药前 3 天内进行血清妊娠试验(如无法进行血清妊娠检查，可用尿液妊娠检查)，且结果为阴性。如具有生育能力的女性受试者与未绝育的男性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛选开始采取可接受的有效避孕方法，且必须同意持续使用这些防范措施直至研究药物末次给药后的 120 天;周期性禁欲、安全期避孕和体外射精是不可接受的避孕方法; 11.有生育能力的女性是指未经手术绝育(即双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术)或未绝经的女性(绝经的定义为无替代医学原因的前提下至少连续12个月停经，血清促卵泡激素水平在绝经后女性的实验室参考范围之内); 12.高效的避孕方法是指在持续正确使用情况下避孕失败率很低(如每年低于 1%)的避孕方法。并非所有避孕方法均是高效的。除屏障避孕法(如男用避孕套加杀精剂)之外，有生育能力的女性受试者还必须单独使用激素避孕法(如避孕药)，以确保不发生妊娠。   排除标准： 1.诊断为 EGFR 敏感性突变或 ALK 基因易位的非小细胞肺癌; 2. 组织学为鳞状细胞为主的 NSCLC;混合型肿瘤将根据主要细胞类型进行病理类型划分(非鳞状细胞癌成分>50%可以入组)。如果存在小细胞癌成分，则不允许入组; 3. 既往曾接受EGFR拮抗剂或ALK拮抗剂治疗; 4. 正在参与干预性临床研究治疗，或在首次给药前 4 周内接受过其他研究药物或研究器械治疗; 5.既往接受过任何抗 PD‐1、抗 PD‐L1、抗 CTLA‐4 抗体，或任何其他针对 T 细胞共刺激或检查点途径的抗体或药物治疗，例如 ICOS 或激动剂(如 CD40、CD137、GITR、OX40 等); 6.首次给药前接受过抗血管生成药物治疗;首次给药前 3 周内接受过重大手术治疗;首次给药前两周内接受过非特异性免疫调节治疗(如白介素/干扰素/胸腺肽等，不包括 IL‐11);首次给药前 7 天内接受过任何具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药; 7.首次给药前 4 周内>30 Gy 的非胸部放射治疗者，首次用药前 24 周内>30 Gy 的胸部放射治疗者，以及首次用药前 2 周内接受≤30 Gy 的姑息性放射治疗者，且未能从这些干预措施的毒性和/或并发症恢复至 NCI‐CTCAE ≤1 度(脱发和疲劳除外)的受试者。允许控制症状的局部姑息性放疗，但必须在首次给药前至少 2 周完成治疗，并且没有计划对相同病灶进行额外放疗; 8.存在需要临床干预的活动性咯血、活动性憩室炎、腹腔脓肿、胃肠道梗阻;首次给药前1 个月内曾出现过咯血(单次≥2.5 mL 鲜红色血); 9.首次给药前 6 个月内出现过显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向，如消化道出血、出血性胃溃疡，或患有脉管炎等;有重大凝血障碍(无治疗性抗凝作用)证据; 10.伴随出血或有高出血风险的未经治疗或未完全治疗的食管胃底静脉曲张受试者。在入组之前，食管胃底静脉曲张受试者必须接受胃镜检查，必须评估所有静脉曲张的规模(轻度至重度)，并依据当地标准治疗进行治疗。在开始研究治疗之前 6 个月内接受过胃镜检查的受试者无需再重复接受此镜检; 11.影像学显示肿瘤已侵犯重要血管或经研究者判断在后续研究期间肿瘤极有可能侵袭重要血管而引起致命大出血的受试者;肿瘤压迫周围重要脏器(如食管)，压迫上腔静脉或侵犯心脏等; 12.入组前 5 年内患有其他活动性恶性肿瘤。局部可治愈癌症(表现为已治愈)除外，如基底或皮肤鳞状细胞癌、浅表膀胱癌、宫颈或乳腺原位癌。如果给药前 5 年以上诊断为其他恶性肿瘤或肺癌，需对复发转移病灶进行病理学或细胞学诊断; 13.患有需要治疗的活动性、已知或疑似自身免疫性疾病，或有自身免疫性疾病病史，以下除外：在近 2 年之内不需系统治疗的白癜风、脱发、格雷夫氏病、银屑病或湿疹，仅需要稳定剂量的激素替代治疗的甲状腺功能减退(由自身免疫性甲状腺炎引起的)以及仅需要稳定剂量的胰岛素替代治疗的 I 型糖尿病，或童年期哮喘已完全缓解，成人后无需任何干预的受试者，或所患疾病在无外部触发因素的情况下不会复发; 14.在首次给药前 14 天内需要使用皮质类固醇(> 10 mg/日泼尼松等效剂量)或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。以下除外： a) 如果没有活动性自身免疫性疾病，允许使用吸入性、眼科或局部使用皮质类固醇或剂量未超过 10mg/天泼尼松等效剂量的肾上腺皮质激素治疗; b) 生理剂量的系统性糖皮质激素的用量未超过 10 mg/天泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素; c) 糖皮质激素作为超敏反应的预防用药(如 CT 检查前用药)或化疗预处理; 15.已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史; 16.首次给药前 6 个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管的病史; 17.活动性或既往记录的炎症性肠病(如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻); 18. 已知有间质性肺病;或有需要口服或静脉糖皮质激素治疗的非感染性肺炎的病史; 19. 已知存在活动性肺结核(TB)。怀疑有活动性 TB 的受试者，需进行检查，排除 TB 后允许入组; 20. 有需要治疗的活动性感染或首次给药前两周内使用过全身性抗感染药物; 21. 未经治疗的活动性乙型肝炎以及活动性的 HCV 感染受试者(HCV 抗体阳性且 HCV‐RNA水平高于检测下限)。符合下列标准的乙肝受试者也符合入选条件：首次给药前 HBV 病毒载量必须<1000 拷贝/ml(200 IU/ml)或低于检测下限，受试者应在整个研究化疗药物治疗期间接受抗 HBV 治疗避免病毒再激活;对于抗 HBc(+)、HBsAg(‐)、抗 HBs(‐)和 HBV 病毒载量(‐)的受试者，不需要接受预防性抗 HBV 治疗，但是需要密切监测病毒再激活。已知有人类免疫缺陷病毒(HIV)感染史(即 HIV 1/2 抗体阳性)，已知的活动性梅毒感染; 22. 存在活动性中枢神经系统(CNS)转移;存在脑膜转移;先前治疗过的脑转移的受试者，如果治疗后临床稳定至少二周(从首次给予研究药物开始起计算)，且研究药物给药前 3 天停用皮质类固醇，则允许入组;未经治疗的、无症状的脑转移受试者(即无神经系统症状，不需要皮质类固醇激素，没有任何脑转移灶的长径>1.5 cm)可以入组，且在研究治疗过程中需定期评估脑转移灶; 23. 伴有不可控制的需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水的受试者(不需要引流积液或引流的频率每月小于 1 次的受试者可入组); 24. 在入选治疗前 6 个月内发生过任何动脉血栓、栓塞或缺血，如心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外或一过性脑缺血发作等。在入组前 3 个月内有深静脉血栓、肺栓塞或其它任何严重血栓栓塞的病史(植入式静脉输液港或导管源性血栓形成，或浅表静脉血栓形成不被视为“严重”血栓栓塞); 25. 连续两次心电图的 QTc(Fridericia 法)> 450 msec(如果发现 QTc > 450msec，则需重新进行基线心电图检查);III‐IV 级充血性心力衰竭(纽约心脏病协会分级)，控制不佳且有临床意义的心律失常; 26. 合并高血压且经过最佳治疗仍控制不良，即收缩压˃150mmHg 或舒张压˃90mmHg;既往曾出现高血压危象或高血压性脑病; 27. 既往抗肿瘤治疗毒性未缓解，定义为毒性未恢复至 NCI CTCAE v5.0 0 级或 1 级，或入选/排除标准中规定的水平，但脱发除外。放疗引起的远期毒性，经研究者判断不能恢复的受试者，在与医学监查员协商后，可能会被纳入研究; 28. 首次给药前 30 天内接种了活疫苗或减毒疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗或减毒疫苗; 29. 已知对其他单克隆抗体产生严重超敏反应的病史;已知对 AK105、安罗替尼、培美曲塞、卡铂或含铂成分，或其预防用药重度过敏反应; 30. 不能吞咽药片、吸收不良综合症、或任何影响胃肠吸收的状况; 31. 已知有精神类药物滥用、酗酒或吸毒史; 32. 妊娠期或哺乳期女性; 33. 研究者认为可能会导致接受研究药物治疗有风险，或将干扰研究药物的评价或受试者安全性或研究结果解析的任何状况; 34. 不受控制的代谢紊乱;或非恶性肿瘤导致的局部或全身性疾病;或肿瘤继发的疾病或症状，并可导致较高医学风险和/或生存期评价的不确定性，如肿瘤类白血病反应(白细胞计数>20×109 / L)、恶液质表现(如已知的筛选前 3 个月体重减轻超过 10%)等。 试验地：北京、上海、福州、赣州、海口、长沙、淮安、广州、合肥、常州、南昌、重庆、郑州、厦门、青岛、石家庄