临床招募：ZL-2301对晚期肝癌的有效性，安全性和药代动力学研究

药物名称：丙氨酸布立尼布片

研究目的：评估丙氨酸布立尼布两个剂量（800mg，QD和400mg，BID）在中国晚期HCC人群中的有效性和安全性，每组30例，共60例。同时评价其药代动力学特征，包括首次给药后的峰浓度、达峰时间、0到一个给药间隔的血浆浓度时间曲线下面积、多次给药稳态下的峰浓度、达峰时间、谷浓度、稳态平均浓度等。每剂量组选择16例PK病例，共32例。

入选标准

1 自愿签署知情同意书；

2 18岁≤年龄≤75岁，性别不限；

3 经病理组织/细胞学或临床诊断确诊的晚期HCC患者；

4 HCC不适合手术或局部治疗，或者手术或局部治疗后疾病进展（手术治疗≥3个月，局部治疗≥4周）；

5 招募经含奥沙利铂的标准系统化疗和/或索拉非尼治疗失败或不耐受的晚期HCC患者1）患者治疗失败定义为：接受含奥沙利铂的标准系统化疗至少1个疗程和/或索拉菲尼治疗至少2周的患者，出现影像学疾病进展。

2）患者治疗不耐受定义为：接受含奥沙利铂的标准系统化疗至少1个疗程和/或索拉菲尼治疗至少2周的患者，出现≥3级不可耐受的药物不良反应。

6 至少有一个可根据RECIST1.1标准进行测量的靶病灶，且同时满足下列标准：1)非淋巴结病灶最长直径≥10mm、淋巴结病灶短径≥15mm；

2)病灶未曾接受过局部治疗或局部治疗后影像学进展。

7 肝功能状态Child-PughA级或评分≤7分的B级；

8 ECOG体力状态评分0或1；

9 预期生存时间≥12周；

10 体格检查和实验室检查：1)血液系统功能：绝对中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L，血小板计数≥75×109/L，血红蛋白≥90g/L；

2)肝功能：血清总胆红素≤1.5倍正常值上限（ULN），血清白蛋白≥28g/L，ALT和AST≤5×ULN；

3)肾功能：血清肌酐≤1.5xULN，内生肌酐清除率≥60ml/min；

排除标准

1 已知脑转移；

有神经科症状者应做头部CT/MRI除外脑转移；

2 门静脉主干或下腔静脉出现癌栓；

3 二重癌及多重癌患者（既往或目前患有HCC以外的恶性肿瘤）：不包括原位宫颈癌、治疗过的基底细胞癌、浅表膀胱肿瘤（Ta、Tis和T1），入选前已根治性治疗5年以上的任何恶性肿瘤也除外；

4 中、重度腹水；

*腹水B超分度标准：（1）轻度腹水：腹水出现于肝肾间隙、盆腔及肝右前上间隙；

（2）中度腹水：除上述部位外，于胆囊床、膀胱周围、网膜囊及脾周围均可见无回声区；

（3）重度腹水：于肝脾周围、盆腔、肠襻周围均可见无回声区，并可见肠系膜、肠管在无回声区漂动。

5 有出血倾向和血栓史：1)筛选前2个月内出现任何CTCAE2级的出血事件，或筛选前6个月内CTCAE3级及以上出血事件；

2)筛选前6个月内有消化道出血病史或具有明确的胃肠道出血倾向。

如：有出血危险的食道静脉曲张、有局部活动性溃疡病灶、大便潜血++以上；

3)有活动性出血或凝血功能异常（PT>16s、APTT>43s、TT>21s、INR≥2.3）、具有出血倾向或正在接受溶栓或抗凝治疗；

4)患者需要用华法林或肝素等药物进行抗凝治疗；

5)患者需要长期接受抗血小板治疗（如阿司匹林、氯吡格雷）；

6)过去6个月内出现血栓或栓塞事件，例如：脑血管意外（包括一过性脑缺血发作）、肺栓塞；

6 严重心血管病史：1)NYHA（纽约心脏协会）3级和4级充血性心力衰竭；

2)筛选前12个月内患不稳定心绞痛或新诊断的心绞痛或心肌梗死；

3)需要治疗干预的心律失常（服用β-受体阻断剂或地高辛的患者可以入组）；

4)CTCAE2级及以上瓣膜性心脏病;5)根据二维超声心动图测定结果，左心室射血分数（LVEF）＜50%；

6)控制不良的高血压（收缩压＞150mmHg或舒张压＞100mmHg）；

7 有未治愈的伤口或溃疡史，或3个月内骨折史；

8 在开始使用研究药物前4周内接受大手术操作、切开活检，或者在开始使用研究药物前1周内接受小手术操作（例如：肿瘤活检） 9 首次服药前14天内接受过输血治疗，血液制品和造血因子，如G-CSF；

10 无法控制的活动性感染（CTCAE2级）；

11 HBV检测阳性，且HBV-DNA≥105copies/ml或≥2000IU/L（经抗病毒治疗2周后HBV-DNA符合入选标准的患者可以入组）；

12 其他实验室检查异常：1)低钠血症（钠<130mmol/L）；

基线血清钾<3.5mmol/L（进入研究前，可以用补钾剂使血清钾恢复到该水平以上）；

2)甲状腺功能异常，而且用药物不能将甲状腺功能维持在正常范围内；

3)HIV阳性；

13 妊娠或哺乳期妇女；

育龄期女性或男性在研究期间无避孕意愿或无避孕措施；

14 高敏体质，可能对试验药物丙氨酸布立尼布产生严重过敏反应的患者；

15 使用禁止合并治疗：1)在开始使用研究药物前4周内靶病灶接受过放射治疗；

2)合并使用有治疗肝癌适应证的中成药物治疗（包括但不限于消癌平，康莱特，华蟾素、榄香烯，得力生注射液等）；

16 在首次服药前4周内接受过任何试验性药物或试验性医疗器械的患者；

17 研究者认为不适合参与试验的患者。