临床招募：马来酸吡咯替尼I期临床耐受性及药代动力学试验

药物名称：马来酸吡咯替尼片

研究目的：主要目的确定吡咯替尼单药/联合多西他赛治疗HER2表达阳性晚期胃癌的最大耐受剂量(MTD)和安全性，明确II期临床试验联合方案的推荐用药剂量。关键次要目的1)观察分析吡咯替尼单药/联合多西他赛在HER2表达阳性晚期胃癌患者的药代动力学特征;2)初步观察吡咯替尼单药/联合多西他赛治疗HER2表达阳性晚期胃癌癌的临床有效性。

入选标准

1 年龄为18～70岁;

2 ECOG全身状态(performancestatus，PS)0～1级;

3 预计生存期不少于12周;

4 患者至少有一个可测量病灶存在(RECIST1.1);

5 经病理学确诊的HER2表达阳性，临床分期为III、IV期的胃癌(包括胃食管结合部癌)患者(HER2表达阳性指不少于10%的肿瘤细胞免疫组化染色强度为2+且经荧光原位杂交技术[FISH]确认阳性者，或免疫组化染色强度为3+[染色强度范围0～3]);

6 无严重的肝肾功能损伤，器官的功能水平必须符合下列要求：ANC≥1.5×109/L;

PLT≥90×109/L;

Hb≥90g/L;

TBIL≤1×ULN;

ALT和AST≤1.5×ULN，ALP≤2.5×ULN;

对于有肝转移灶者，ALT和AST≤5×ULN;

BUN和Cr≤1×ULN且肌酐清除率≥50mL/min(Cockcroft-Gault公式);

LVEF≥50%;

Fridericia法校正的QT间期(QTcF)男性<450ms、女性<470ms;

INR≤1.5×ULN，APTT≤1.5×ULN。

7 已签署知情同意。

8 计划入组吡咯替尼单药试验(第一部分)的受试者还需满足：1) 常规方案治疗失败或不可耐受者;

计划入组吡咯替尼联合多西他赛试验(第二部分)的受试者还需满足：1) 常规方案治疗失败或不可耐受，既往未用过紫杉醇类药物治疗，未用过靶向HER2的小分子抑制剂者。

注：治疗失败的定义：治疗过程中疾病进展或治疗结束后复发接受系统化疗必须≥1个周期，接受靶向治疗必须≥14天;

不可耐受的定义：在治疗过程中出现≥Ⅳ级的血液学毒性或≥Ⅲ级的非血液学毒性或≥Ⅱ级的心、肝、肾等主要脏器的损害。

排除标准

1 存在有临床症状、无法通过引流或其他方法控制的第三间隙积液(如大量胸水或腹水);

2 无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻，存在影响药物服用和吸收的多种因素;

3 使用类固醇治疗超过50天，或需要长期使用类固醇;

4 入组前4周内接受过放疗、化疗、激素治疗、手术或分子靶向治疗(包括曲妥珠单抗等)者;

入组前6周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素化疗;

5 入组前4周内仍未从之前用药的不良事件中恢复(不包括脱发，乏力);

6 4周内参加过其它药物临床试验;

7 入组时仍存在无法纠正的低钾血症和低镁血症;

8 研究期间不能中断使用可能导致QT延长的药物(如抗心律失常药); 9 经颅脑CT或MRI检查确诊，存在脑部肿瘤病灶者;

10 既往5年内患有其他肿瘤，不包括已治愈的宫颈原位癌、皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌;

11 仅有骨或皮肤作为唯一的靶病灶;

12 同时接受其他任何抗肿瘤治疗;

13 过敏体质者，或已知对本方案药物组分或其他含吐温-80制剂有过敏史者;

14 具有明确的胃肠道出血倾向的患者。

包括下列情况：有局部活动性溃疡病灶，且大便潜血(++)不可入组;

2个月内有黑便、呕血病史者不可入组;

对于大便潜血(+)且胃部肿瘤原发病灶未行手术切除的，要求进行胃镜检查，如为溃疡型胃癌，且各中心主要研究者认为可能发生消化道大出血者不可入组;

15 活动性感染(由研究者决定);

16 外周神经病变(由研究者决定);

17 有免疫缺陷病史，包括HIV检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史;

18 曾患有任何心脏疾病，包括：(1)心绞痛;

(2)需药物治疗的或有临床意义的心律失常;

(3)心肌梗死;

(4)心力衰竭;

(5)任何被研究者判断为不适于参加本试验的其他心脏疾病等;

19 妊娠期、哺乳期女性患者或有生育能力女性的基线妊娠试验检测阳性; 20 在整个试验期间不愿意采取有效避孕措施的育龄女性患者; 21 根据研究者的判断，有严重的危害患者安全、或影响患者完成研究的伴随疾病(如高血压、严重的糖尿病、甲状腺疾病等);

22 有酗酒、吸烟(每天≥5根)等不良嗜好;

酗酒指大约2小时内4次或以上的饮酒行为，1次饮酒指饮用葡萄酒5盎司(150mL)、啤酒12盎司(350mL)或80度白酒(或折合成该酒精度)1.5盎司(50mL)。

23 既往有明确的神经或精神障碍史，包括癫痫或痴呆。