去纤苷酸_Defitelio_去纤苷酸冻干粉输注Defibrotide说明书

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Defitelio 80mg/ml（Defibrotide 去纤苷酸冻干粉输注）[/caption] 药店国别： 产地国家：法国 处 方 药：是 所属类别：80毫克/瓶 10瓶/盒 包装规格：80毫克/瓶 10瓶/盒 计价单位：盒 生产厂家中文参考译名:Gentium SpA. 生产厂家英文名:Gentium SpA. 原产地英文商品名:Defitelio 80mg/vial 10vials/box 原产地英文药品名:Defibrotide 中文参考商品译名:Defitelio冻干粉输注 80毫克/瓶 10瓶/盒 中文参考药品译名:去纤苷酸 简介： 部份中文去纤苷酸处方资料(仅供参考) 英文名：defibrotide sodium 商品名：Defitelio 中文名：去纤苷酸冻干粉输注 生产商：Gentium S.p.A 药品简介 2013年10月22日，Defitelio(defibrotide sodium，去纤维钠)冻干粉注射剂已获欧盟批准上市，作为第一种用于成人和儿童接受造血干细胞移植的严重肝静脉闭塞病治疗。 Defitelio(Defibrotide sodium 去纤钠)是用于治疗肝静脉闭塞性疾病与以下造血干细胞移植的肾或肺功能不全脱氧核糖核酸衍生抗凝剂。 作用机制： 去纤维钠的作用机制尚未完全阐明。在体外，去纤维钠增强纤溶酶水解纤维蛋白凝块的酶活性。研究评价去纤维钠对内皮细胞(ECs)药理学效应是主要地在人微血管内皮细胞系中进行。在体外，去纤维钠增加组织纤溶酶原激活剂(t-PA)和血栓调节蛋白表达，和减低von Willebrand因子(vWF)和纤溶酶原激活剂抑制剂-1(PAI-1)表达，因此减低EC活化和增加EC-介导的纤维蛋白溶解。去纤维钠保护ECs免受化疗，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，血清饥饿，和灌注所致损伤。 适应症和用途： DEFITELIO是适用为有肝小静脉闭塞病(VOD)，也称为肝窦阻塞综合征(SOS)，造血干细胞移植(HSCT)后有肾或肺功能失调成年和儿童患者的治疗。 剂量和给药方法： 给予DEFITELIO 6.25mg/kg每6小时给予作为2-小时静脉输注。 治疗共最小21天。如21天后VOD的体征和症状没有解决。继续治疗直至解决。 剂型和规格： 注射液：80mg/mL在一个单次-患者-使用小瓶。 禁忌症： ⑴同时给药与全身抗凝剂或纤维蛋白溶解疗法。 ⑵对DEFITELIO或对任何赋形剂已知超敏性。 警告和注意事项: ⑴出血：监视患者对出血。如发生显著出血不给或终止DEFITELIO。 ⑵超敏性反应：如发生严重或危及生命过敏反应，终止DEFITELIO，按照标准医护治疗，和监视直至体征和症状解决。 不良反应:用DEFITELIO治疗最常见不良反应(发生率 ≥10%和独立的因果关系)为低血压，腹泻，呕吐，恶心和鼻出血。 药物相互作用:DEFITELIO可能增强抗血栓形成/纤溶蛋白溶解药物的活性。 DEFITELIO 80mg/mL Solution à diluer pour perfusion IV Boîte de 10 Flacons de 2,5ml Toutes les formes Indication Defitelio est indiqué pour le traitement de la maladie veino-occlusive(MVO)hépatique sévère, également appelée syndrome obstructif sinusoïdal(SOS)dans le cadre de la transplantation de cellules souches hématopoïétiques(TCSH). Il est indiqué chez les adultes et les adolescents, les enfants et les nourrissons âgés de plus d'un mois. Posologie DEFITELIO 80mg/mL Solution à diluer pour perfusion IV Boîte de 10Flacons de 2,5ml Defitelio doit être prescrit et administré aux patients par des médecins spécialistes expérimentés dans le diagnostic et le traitement des complications de la TCSH. Posologie La dose recommandée est de 6,25mg/kg de poids corporel toutes les 6 heures(25mg/kg/jour). Les données d'efficacité et de sécurité sont limitées pour les doses supérieures à ce niveau et par conséquent il n'est pas recommandé d'augmenter la dose au-delà de 25mg/kg/jour. Le traitement par Defitelio doit être administré pendant une durée d'au moins 21 jours et poursuivi jusqu'à ce que les symptômes et les signes de la MVO sévère se soient résolus. Insuffisance rénale et hépatique Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été réalisée chez des patients insuffisants rénaux ou hépatiques; cependant, le médicament a été utilisé dans des essais cliniques chez des patients ayant développé une insuffisance rénale et hépatique sans ajustement de la dose, sans que des problèmes de sécurité n'aient été identifiés. Aucun ajustement de la dose n'est donc recommandé, mais une surveillance étroite des patients devrait être mise en place(voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Population pédiatrique La dose recommandée pour les enfants âgés de 1 mois à 18 ans est la même dose en mg/kg que pour les adultes, à savoir 6,25mg/kg de poids corporel toutes les 6 heures. Mode d'administration Defitelio est administré par perfusion intraveineuse d'une durée de deux heures. Defitelio doit toujours être dilué avant utilisation. Defitelio peut être dilué dans une solution de glucose à 5 % pour perfusion ou une solution de chlorure de sodium à 9mg/ml(0,9 %)pour perfusion, à une concentration appropriée permettant une perfusion d'une durée de 2 heures. Le volume total de perfusion doit être déterminé en fonctiondu poids individuel du patient. La concentration finale de Defitelio doit se situer entre 4 mg/ml et 20 mg/ml. Les flacons sont destinés à un usage unique et la solution non utilisée d'une dose unique doit être jetée (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination). Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination. Contre indications -Hypersensibilité au défibrotide ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition. -Utilisation concomitante d'un traitement thrombolytique[p. ex. par un activateur tissulaire du plasminogène(t-PA)](voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Effets indésirables Defitelio Résumé du profil de sécurité Dans l'étude clinique pivot de phase 3 (étude 2005-01), l'incidence globale d'événements indésirables était similaire dans le groupe de traitement par le défibrotide et le groupe témoin(historique). Tous les événements signalés comme étant susceptibles d'être associés au traitement au moins en deux occasions ont été définis comme étant des effets indésirables et inclus dans le tableau ci-dessous. Les effets indésirables les plus fréquents observés pendant le traitement de la MVO hépatique lors de l'utilisation avant la mise sur le marché sont des hémorragies (qui comprennent mais ne se limitent pas à des hémorragies gastro-intestinales, des hémorragies pulmonaires et des épistaxis), de l'hypotension et une coagulopathie. De plus, bien qu'il n'y ait pas eu de cas rapportés d'hypersensibilité dans les études menées avec le défibrotide dans le traitement de la MVO, des cas d'hypersensibilité y compris d'anaphylaxie ont été rapportés pour une formulation de défibrotide commercialisée antérieurement, d'où l'inclusion de l'hypersensibilité en tant qu'effet indésirable. Liste des effets indésirables sous forme de tableau Les effets indésirables observés sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent(≥1/10), fréquent(>1/100, <1/10), peu fréquent(>1/1000, <1/100), rare(>1/10 000, <1/1,000), très rare(<1/10 000). Population pédiatrique Dans les études cliniques, plus de 50 % des patients étaient des enfants. Pour les doses supérieures à la dose recommandée de 25 mg/kg/jour, une proportion plus élevée de patients présentaient des événements hémorragiques dans le groupe recevant la dose élevée, mais comme de nombreux événements sont survenus pendant la période de suivi, une association claire avec le défibrotide n'a pas pu être établie. Dans l'étude de prévention dans la population pédiatrique, à la dose de 25 mg/kg/jour, il a été observé une augmentation de l'incidence de tous les événements hémorragiques dans le groupe défibrotide, par comparaison avec le groupe témoin. Cependant, il n'y avait pas de différence pour les incidences d'hémorragies sérieuses ou d'événements hémorragiques avec une issue fatale. La fréquence, la nature et la gravité des effets indésirables chez les enfants sont par ailleurs les mêmes que chez les adultes. Des précautions spéciales ne sont pas indiquées. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Il est demandé aux professionnels de santé de déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration-voir Annexe V. Précautions d'emploi L'utilisation de médicaments qui augmentent le risque d'hémorragie dans les 24 heures après l'administration de Defitelio (dans les 12heures dans le cas d'héparine non fractionnée)n'est pas recommandée. Un traitement anticoagulant systémique concomitant(p. ex. héparine, warfarine, inhibiteurs directs de la thrombine et inhibiteurs directs du facteur Xa)(voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), sauf pour le maintien habituel ou la réouverture d'une voie veineuse centrale, nécessite une surveillance étroite. Il convient d'envisager l'interruption du traitement par Defitelio pendant l'utilisation d'une telle thérapie. Les médicaments qui modifient l'agrégation plaquettaire(par exemple, des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens) doivent être administrés avec prudence, sous surveillance médicale étroite, pendant l'administration de Defitelio. Chez les patients qui ont ou développent une hémorragie aiguë cliniquement significative nécessitant une transfusion sanguine, Defitelio n'est pas recommandé ou doit être interrompu. Un arrêt temporaire de Defitelio est recommandé chez les patients qui subissent une intervention chirurgicale ou des procédures invasives présentant un risque important d'hémorragie majeure. L'administration de Defitelio à des patients qui présentent une instabilité hémodynamique, définie comme étant une incapacité à maintenir une pression artérielle moyenne en recevant seulement un traitement hypertenseur de soutien, n'est pas recommandée. La sécurité et l'efficacité de Defitelio chez les enfants âgés de moins d'un mois, n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. L'utilisation de Defitelio chez les enfants âgés de moins d'un mois n'est pas recommandée. Une administration de Defitelio en bolus peut provoquer des bouffées vasomotrices ou une sensation de «chaleur généralisée». Ce médicament contient moins de 1mmol de sodium(23mg)par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium». Interactions avec d'autres médicaments Interactions potentielles avec le t-PA recombinant Dans un modèle murin de thromboembolie, le t-PA recombinant a potentialisé l'effet antithrombotique du défibrotide, lorsqu'il était administré par voie intraveineuse; une co-administration peut donc présenter un risque accru d'hémorragie et elle est par conséquent contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). Interactions potentielles avec des agents antithrombotiques fibrinolytiques Le défibrotide a un effet profibrinolytique (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), susceptible d'augmenter l'activité des médicaments antithrombotiques/fibrinolytiques. Actuellement, il n'y a aucune expérience rapportée chez des patients concernant le traitement concomitant par des héparines de bas poids moléculaire (HBPM), la warfarine, des inhibiteurs directs de la thrombine(p. ex. dabigatran)ou des inhibiteurs directs du facteur Xa(p. ex. rivaroxaban et apixaban). Par conséquent, l'utilisation du défibrotide avec des médicaments antithrombotiques/fibrinolytiques n'est pas recommandée. Cependant, en cas d'utilisation de tels médicaments, dans des cas exceptionnels, il convient de faire preuve de prudence en surveillant étroitement les paramètres de la coagulation(voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Interactions potentielles avec d'autres médicaments Defitelio n'inhibe pas et n'induit pas les CYP450 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Grossesse et allaitement Grossesse Il n'existe pas d'études sur l'utilisation du défibrotide chez la femme enceinte. Des études de toxicologie du développement embryofoetal menées chez des rattes et des lapines gravides avec des doses de défibrotide proches de la dose thérapeutique recommandée chez l'homme ont révélé un taux élevé de fausses couches hémorragiques (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Defitelio ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement par Defitelio. Contraception chez les hommes et les femmes Une contraception efficace est requise pour les patients et les partenaires des patients pendant l'exposition à Defitelio et pendant une semaine après l'arrêt du traitement. Allaitement On ignore si défibrotide est excrété dans le lait maternel. Étant donné la nature du médicament, on ne prévoit pas de risque pour les nouveau-nés/nourrissons. Defitelio peut être utilisé pendant l'allaitement. Fertilité Il n'y a pas d'études relatives aux effets du défibrotide sur la fertilité humaine. Effet sur la conduite de véhicules Il est attendu que Defitelio n'ait aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, les patients ne sont pas censés conduire des véhicules et utiliser des machines en raison de la nature de la maladie sous-jacente. Comment ça marche ? Absorption et distribution Chez des volontaires sains, après une dose unique de Defitelio de 6,25 mg/kg administrée en perfusion d'une durée de 2 heures, les paramètres pharmacocinétiques étaient les suivants: Les concentrations plasmatiques maximales atteignaient un pic à la fin de la perfusion et baissaient ensuite avec une clairance rapide et la majorité des échantillons contenaient des quantités indétectables 3,5 heures après le début de la perfusion. L'analyse d'un modèle de simulation pharmacocinétique a montré que les concentrations plasmatiques de Defitelio ne s'accumulent pas après une administration de doses multiples, ni avec des doses jusqu'à 4 fois supérieures à la dose thérapeutique. Le volume de distribution est environ de 10 litres et Defitelio n'est pas lié à des protéines plasmatiques. Élimination 98% de Defitelio sont excrétés inchangés dans les urines dans les 4 premières heures après le début de la perfusion. Les 2% restants sont excrétés dans les 24 heures. Métabolisme Defitelio n'inhibe pas et n'induit pas les CYP450. Populations spéciales Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été menée dans des populations spéciales. Defitelio a été utilisé dans des essais cliniques chez des patients développant une insuffisance rénale et hépatique sans ajustement de dose, sans que des problèmes de sécurité majeurs n'aient été identifiés(voir rubrique Posologie et mode d'administration).