特罗凯耐药后的成功逆转案例

肺癌患者中如果存在EGFR基因突变，这无疑是幸运的，因为有靶向药物可以使用，第一代的靶向药物吉非替尼、厄洛替尼等。但是这些靶向药物治疗一段时间以后，总是不可避免地出现耐药(约10-14个月)。耐药的原因有T790M突变，MET基因扩增，HGF高表达，IGF的上调表达等。 针对这些耐药原因也开展了一系列的临床试验，针对T790M突变使用不可逆抑制剂阿法替尼，但未能改善患者总生存期OS，最终解决T790M问题的是泰瑞沙(AZD9291)，该药已经获批。针对其他耐药原因可以想到的办法是联合靶向用药，如联合MET抑制剂、HGF抑制剂等，但由于这里涉及到多种药物的组合，耐药的原因也比较复杂，另外是副作用和耐受性，经济条件等，前景不是很乐观。 本期的文章中，癌度和大家来看一个案例：经过厄洛替尼(特罗凯)治疗获得性耐药之后，经过了化疗，两次成功逆转，重新再次使用特罗凯有效，这无疑非常让人振奋，不仅仅是为后续靶向用药争取了时间，而且第一代EGFR靶向药物的这种逆转，肿瘤细胞的基因突变可能越是简单一些，也不至于像后面几种靶向药物联合使用耐药后，肿瘤的异质性和突变谱复杂的不可收拾。 2005年11月，一名64岁的女性患者被诊断为肺腺癌，患者不吸烟，诊断时的分期为T1N0M0，由于是早期，患者进行了肺右中叶切除术，淋巴结进行清扫。 2007年11月，发现椎骨中有转移灶，同时肺部多发转移灶。当时患者没有进行基因检测，由于经济原因拒绝使用培美曲塞。患者每三个星期进行一次化疗，化疗方案是顺铂联合吉西他滨，使用了6个疗程的化疗。同时进行了放射治疗，影像学评估为病情稳定(SD)。 2009年7月，患者感到右胸痛，CT显示右侧胸膜转移。基因检测判断为EGFR基因的19号外显子缺失突变。于是开始每天服用标准计量的厄洛替尼150mg。病灶缩小明显(见下图红色圆圈处)，但是11个月后出现耐药。于是停止特罗凯的治疗。 由于患者的不可耐受性，化疗方案中放弃了多西他赛，患者进行了2个循环的吉西他滨的化疗，化疗方案间隔3个星期。CT显示化疗后肿瘤病灶减小。 6个月后肿瘤重新进展，患者开始再次使用特罗凯，3个月以后CT显示患者治疗有效，见下图红色圆圈处，特罗凯的二次使用使得胸膜病灶缩小。重新启用特罗凯8个月后，病情重新进展，特罗凯也就暂停使用了。 患者重新使用吉西他滨化疗，每3个星期一个周期。但是患者由于副作用拒绝继续化疗。不得已化疗在1个月后重新进展。重新再次使用标准计量的特罗凯(每天150mg)，令人惊奇的是2个月后肿瘤病灶再次缩小。 这名患者使用厄洛替尼(特罗凯)初期已经生存了5年，而且两次耐药，都通过吉西他滨化疗给逆转了，重新用回特罗凯。研究者回顾了EGFR靶向药物耐药后重新使用有效的案例，发现有一些先决条件。女性患者，非吸烟，病理最好是肺腺癌。最初的治疗显示较好的临床疗效，部分应答(PR)或者病情稳定(SD)超过4-5个月。从最初的EGFR靶向药物治疗结束后，有一段相对较长的时间。厄洛替尼的使用计量以及EGFR基因的突变状态与靶向药物复敏的相关性不大。 文章读到这里，癌度和您都一样，有了一个疑问，那就是为何靶向治疗时进展了，给靶向药物放个假，暂停使用，使用下化疗或放疗缓冲一下。过了一段时间之前耐药的靶向药物又有效了，这是为什么呢?这里有几种解释。 1、肿瘤的异质性，最开始可能只有部分癌细胞是EGFR突变，对厄洛替尼敏感，化疗和放疗改变了对靶向药物敏感和耐药细胞的分布。 T790M突变是第一代靶向药物耐药的主要原因，但是相比没有T790M的癌细胞，携带T790M突变的癌细胞具有相对缓慢的生长率。因此在移走靶向药物选择压力之后，对靶向药物敏感的肿瘤细胞生长更快，但这样导致了过了一段时间重新使用靶向药物复敏有效。 即使转化成小细胞亚型，也发现有小部分癌细胞仍然对EGFR靶向药物敏感。将靶向药物撤掉后，敏感的癌细胞会快速生长，也会导致一些患者体征不适，因此有时候即使是耐药了，也是同时使用靶向药物和化疗，然后逐步地撤掉靶向药物。 2、基因突变改变。如出现了T790M突变，但是如果靶向药物停止以后，那些携带T790M突变的癌细胞逐渐地丢失T790M。再次治疗时出现较好的疗效。 3、化疗攻击了肿瘤的干细胞。EGFR靶向治疗时肿瘤干细胞增多，化疗或放疗可以清除部分肿瘤干细胞，使用靶向药物的时候可以重新有效。 4、低氧环境使得EGFR突变的患者对吉非替尼耐药，化疗和放疗可以改善这些低氧环境，有助于增强靶向药物的有效率。 这些解释都有一定的道理，可能现实情况是这几种原因都是可能的。但是总之而言，这个案例给了大家一份鼓励，也就是第一代靶向药物耐药后，间隔化疗和放疗，使得两次厄洛替尼都重新复敏有效。 本次案例，由于患者不想进行二次穿刺，因此组织样本的缺乏使得不能及时地获取样本进行基因检测。因此我们不能获得治疗不同阶段，患者病灶的基因突变分子水平是怎么变化的。 目前来说，如果病友要是进行这个间隔化疗、再次启用靶向复敏的尝试，最好在这个过程使用基因检测的手段，如可以只使用血液样本，用数字PCR的方式单独检测T790M的突变情况，这将有助于整个治疗过程中的方案的决策。