低剂量瑞复美维持治疗老年淋巴瘤患者

  原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是指原发于脑、脊髓、眼或软脑膜且无系统累及证据的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，约占中枢神经系统肿瘤的3%，其在人免疫缺陷病毒感染人群中的发病率显著高于正常人群，是预后最差的一种结外淋巴瘤。在迄今为止的大多数临床试验中，60岁以上患者的预后仍然很差，1年无进展生存(PFS)率为40%，中位总生存期(OS)为14-30个月。来自美国中央脑肿瘤登记处的最新数据表明，虽然所有PCNSL患者的中位OS增加一倍，从1970's的12.5个月增加到2010's的26个月，但仅限于年轻患者。年龄≥70岁的PCNSL患者的中位OS在40年间没有改善：1970's的6个月vs与2010's的7个月。这些令人沮丧的结果突出了对特别脆弱的老年PCNSL患者群体的新型治疗方法的需求。药品查询 PCNSL目前诱导治疗推荐使用包含大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)的化疗方案，巩固治疗时全颅脑放疗由于其严重的神经毒性并不受青睐。鉴于诊断时PCNSL的中位年龄约为60岁，且大多数老年PCNSL患者不能耐受高剂量化疗，所以确定老年患者(尤其是≥70岁)的最佳巩固治疗方法是一个非常重要的问题。 Rubenstein等对一组复发的中枢神经系统淋巴瘤患者(中位年龄66岁)进行了瑞复美的I期研究，结果显示，在瑞复美剂量低至10mg，单药治疗复发的CNS淋巴瘤时，其脑脊液的渗透剂量仍具有很好的抗瘤活性。在一项平行分析中，研究者又描述了10例连续复发的PCNSL患者(中位年龄61.5岁)，他们在挽救治疗后接受低剂量瑞复美维持治疗(5~10mg/天)直至病情进展。在大多数情况下，瑞复美维持治疗的缓解期较之前明显延长。 Khoan Vu等对13例使用低剂量瑞复美维持治疗的老年PCNSL患者进行回顾性分析,患者中位年龄77岁(范围70~86)，中位KPS评分和IELSG预后风险评分分别为60(范围50-80)和4(范围3-5)，经甲氨蝶呤联合利妥昔单抗+/-替莫唑胺诱导治疗后达到CR或PR后使用瑞复美(5~10mg/d,21d/C)进行维持治疗，同时口服阿司匹林6个月(范围3.4~19.6)。瑞复美维持治疗的中位时间为18.9个月(范围0.9-65.2)，中位随访时间31.6个月，中位PFS尚未达到，最长OS已达89.8个月以上。低剂量瑞复美明显延长了老年PCNSL患者PFS和OS，这些结果非常令人鼓舞，而以前的前瞻性试验和基于人群的研究中，大部分患者都会在一年内出现疾病进展并在2年内死亡。这些数据也说明了用具有免疫治疗特性的靶向药物维持治疗PCNSL的可行性。虽然长期以来一直认为甲氨蝶呤剂量≥3g/m2与PCNSL的最优结果相关，但以上结果表明，在年龄≥70岁的患者中，经减量甲氨蝶呤为基础的方案诱导后，低剂量瑞复美进行维持的耐受性良好，且与良好的PFS和OS相关。 PCNSL的发病机制与免疫缺陷有关，免疫缺陷是一种与衰老和免疫衰老有关的疾病，在这种疾病中，T细胞趋化性和细胞因子的产生出现缺陷。而低剂量瑞复美被证明可以通过白细胞介素2依赖机制增强老年受试者受刺激T细胞的增殖和抑制细胞凋亡，并恢复减弱的T细胞对CCL21和鞘氨醇1-磷酸的趋化反应。低浓度瑞复美可逆转与免疫功能减退相关的T细胞异常，为其在PCNSL中作为维持治疗提供了机制基础。