替莫唑胺+乐伐替尼联合治疗黑色素瘤的研究

据统计黑色素瘤是发病率增长最快的癌症之一。转移性黑色素瘤有几种治疗药物已经获得批准。标准治疗的中位总生存期为7-15.9个月，反应率为10.2%至53%。不幸的是，一些患者对治疗没有反应，大多数患者仍然会复发。血管生成对于肿瘤的生存和进展至关重要。血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)等介导的血管生成信号通路相关遗传突变与转移性黑色素瘤的进展相关。 替莫唑胺(temozolomide)是一种化学治疗药物;有证据表明，其对黑色素瘤的疗效与达卡巴嗪相似，它也能够穿过血脑屏障，使其可能在黑素瘤脑转移的治疗中发挥作用。替莫唑胺药物相互作用的可能性较低。先前已经有研究者提出了烷化剂和VEGF抑制剂的组合。在体外研究和黑素瘤的体内异种移植模型中，用达卡巴嗪治疗增加了VEGF的表达。人黑色素瘤异种移植研究的临床前数据评估了乐伐替尼和替莫唑胺的组合，显示了效果增强的初步证据。乐伐替尼(Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima)是VEGF受体(VEGFR)1-3、FGF受体(FGFR)1-4、PDGF受体(PDGFR)-α、RET和KIT原癌基因的多激酶抑制剂。在对实体肿瘤患者进行1期研究中，乐伐替尼最大耐受剂量(MTD)25 mg/天显示出抗肿瘤活性。研究人员报告了1/1b期研究的1b期结果，该研究旨在确定：与替莫唑胺联合治疗晚期黑色素瘤时，使用乐伐替尼的MTD和药代动力学特征。还评估了该联合治疗方法的安全性和耐受性、肿瘤反应和潜在的疗效生物标志物。 实验招募了32名转移性黑素瘤患者，分为3个剂量水平(DL)组：DL1组,n=6;DL2组,n=4;DL3组,n=22。患者的中位年龄为57.5岁(范围，24-81)。大多数患者(65.6%)的美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态评分为1分，62.5%为男性，84%的患者至少接受过1次化疗。DL3组中的两名患者之前接受过伊匹单抗ipilimumab治疗。16名可评估患者中的7名(44%)存在BRAFV600E突变，12名可评估患者中的6名(50%)存在NRAS突变。总体而言，22名(68.8%)患者因疾病进展(PD)或临床恶化(DL1，n=4;DL2，n=3;DL3，n=15)而停止研究。此外，5名患者撤回知情同意(DL1，n=1;DL3，n=4)，分别有1名患者由于不良事件(AE)(DL1)和医生决定(DL2)而停止研究。3名患者(9.4%)在研究治疗期间或最后一次给药后30天内死亡(DL1，n=2;DL3，n=2)。 剂量限制性不良事件和最大耐受剂量，在DL1组中发生一例剂量限制性不良事件(DLT)(3级蛋白尿)。未达到最大耐受剂量(MTD)，因为在最高组合剂量下(DL3)没有患者经历DLT。研究人员选择不将乐伐替尼剂量增加超过24 mg/天(已确定的乐伐替尼MTD)或将替莫唑胺剂量增加超过150 mg/m2(与其他药物联合使用时的常规剂量水平)。 肿瘤反应和治疗持续时间，在DL1组，患者接受乐伐替尼和替莫唑胺治疗的周期中位数均为3.0(范围1.5)，DL2组患者接受乐伐替尼治疗的周期中位数为3.0(2.0,4.0)，接受替莫唑胺治疗的周期中位数为2.5(2.0,4.0)，DL3组患者接受乐伐替尼治疗的周期中位数为4.0(1.0,7.0)，接受替莫唑胺治疗的周期中位数为3.5(1.0,7.0)。 在数据截止时，4名患者观察到部分反应(PR)，3名患者仍在接受治疗;在更新的分析中，其中的2名患者部分反应(PR)。因此，在6/32(18.8%)患者中观察到PR作为最佳反应，DL1组中1名患者(16.7%)观察到部分反应(PR)，DL3组中5名患者(22.7%)观察到部分反应(PR)。所有6名PR患者接受乐伐替尼治疗至少3个周期(范围，3-11个周期)。9/32名患者(28.1%)疾病稳定(SD)≥16周：DL1组和DL2组各有1名患者，DL3组有7名(31.8%)患者。DL3组中的四名(18.2%)患者持续SD。DL3组的中位无进展生存期(PFS)为5.4个月。野生型BRAF 患者(n=7)的治疗总体反应更好(P=0.007)。两名野生型BRAF 患者达到PR;5名SD≥16周(2例持续SD[即>=23周])。NRAS突变状态与反应无显著相关性(n=5;P=0.69)。 乐伐替尼+替莫唑胺表现出适度的临床活性、可接受的安全性，联合治疗不会使乐伐替尼或替莫唑胺相关的不良事件恶化。 更多详细信息，欢迎点击全国医药查询网搜索相关资讯。