帕比司他(Farydak)是如何成为HDAC抑制剂的？

帕比司他(Farydak)是如何成为HDAC抑制剂的？帕比司他(Farydak)作为抑制多发性骨髓瘤的药物是如何让研究人员发现的呢？现在小甲就为大家揭秘一下！ 通过大量细胞实验，包括HCT116细胞、A549(NSCLC)、MDA435细胞和造血细胞系，研究人员发现laq824具有良好的抗肿瘤活性和诱导凋亡的作用，此外，大剂量laq824可抑制细胞周期和凋亡的不增殖，但是如果停止laq824的使用，正常细胞将恢复正常状态。 因此，研究人员对laq824进行了临床前研究，发现laq824可被肿瘤细胞迅速吸收，其活性代谢产物在犬和人体内均能稳定存在。体内实验表明，laq824对cyps1a2、2d6、2C9、2c19和E1有明显的抑制作用。与其他药物合用时，其血药浓度较高。 安全性方面，主要集中在肠道反应、免疫抑制、造血功能等方面。一些实验表明，中国仓鼠在摄入laq824后存在染色质断裂的风险，为了找到更安全的化合物，研究人员优化了laq824。 考虑到安全性、细胞毒性和抑制剂效应，选择LBH589作为候选药物，也就是后来的帕比司他(Farydak)。经过大量临床试验，帕比司他(Farydak)于2015年2月23日获得FDA批准，成为了是第一个治疗多发性骨髓瘤的HDAC抑制剂。 帕比司他(Farydak)的羟肟酸基团是必需基团，它与HDAC中的Zn2+络合，对HDAC的抑制起决定性作用。如果异羟肟酸基团被其他基团取代，化合物的活性将至少降低1000倍，乙烯基在化合物中起稳定作用，为反式构型。顺式构型会降低化合物的活性，苯环的对位结构最好，中间N原子与末端芳香环(吲哚环)的最佳距离为1-2亚甲基，酰化和磺化后，中间N原子的活性降低。与laq824相比，吲哚环2位引入烷基可中和吡啶N原子的电子吸收，有利于提高化合物的抗肿瘤活性，所以当烷基为甲基时，它的活性史最强的。 关注我们的药品网站，带你了解更多的医药小知识哦!