奥拉帕利+替莫唑胺治疗小细胞肺癌(SCLC)的研究

据数据统计过去二线化疗的有效率只有5-30%。小细胞肺癌(SCLC)侵袭性强，复发率高，属于难治性肺癌：一线化疗以铂类联合依托泊苷为标准方案，该方案的有效率为50%~70%，中位生存期为9~11个月，中位5年生存率低于5%，二线化疗的有效率只有5-30%。近日《Cancer Discovery》杂志上发布了小细胞肺癌令人惊喜的治疗突破：PARP抑制剂奥拉帕利联合广谱抗癌药替莫唑胺三线治疗有效率超过40%。I/II期临床研究，在经治SCLC中，PARP抑制剂奥拉帕利与替莫唑胺(OT疗法)两者联合治疗的总体缓解率(ORR)为41.7%，中位无进展生存期(mPFS)为4.2个月，中位总生存期(mOS)为8.5个月。 2015年10月-2018年4月期间一共入组了50例患者，患者既往治疗中位线数为2，其中72%患者为铂类敏感(一线化疗结束后90天内未进展)，40%患者(20例)有脑转移(其中12例未做过针对脑转的治疗)。48例患者可评估疗效，经确认的ORR(客观有效率)达到41.7%(20/48)，除此还有4例未确认的患者达到部分缓解(PR)。DCR(疾病控制率)为79.2%。所有剂量组都可观察到治疗起效，其中在使用推荐剂量的2期试验中的经确认ORR为41%(16/39)。中位DOR(反应持续时间)为4.3个月，中位PFS(无进展生存期)为4.2个月，中位OS(总生存期)为8.5个月。在推荐剂量组中，患者的中位DOR为5.3个月，中位PFS为4.2个月，中位OS为6.7个月。共有9例患者在疾病进展后根据研究者的判断继续服用“O+T”，治疗持续了3周-12个月。 亚组分析：铂类敏感与铂类抵抗的患者未发现疗效差异，但铂类敏感患者的有效率偏高。研究根据患者既往对铂类化疗的敏感性进行分层分析。铂类敏感患者的ORR为47.1%，铂类抵抗患者ORR为28.6%;两者的中位PFS分别为4.2个月和4.5个月，OS为9.4个月和7.4个月，两者的PFS与OS都无统计学差异。常见的AE(不良反应)包括血小板减少(68%)、贫血(68%)和中性粒细胞减少(54%)，大部分为轻度(1-2级)。乏力、恶心和呕吐发生率为50%、42%和22%。有2例患者出现5级AE，分别为肺炎和中性粒细胞减少性败血症;还有1例患者出现3级肺炎，用类固醇激素得以缓解。在2期试验的41例患者中，有44%患者进行药物减量。 使用来源于患者原代肿瘤组织的肿瘤移植模型(PDX模型)分析发现，该模型对奥拉帕利和替莫唑胺药物反应与患者反应一致，同时发现既往铂类抵抗的患者对O+T的疗效可能也更差，不过还需大样本证明(本临床研究样本量较少)。另外，研究发现，CEACAM1、TNFSF10、TGIF1和OAS1在O+T治疗敏感的模型中处于明显高水平，提示这四个基因突变可能是疗效预测因子。此外，高水平的SNAI2和EIF4A1表达可能是个不良预测指标。奥拉帕利主要针对的靶点是PARP1/2，可以抑制DNA的修复，特别是对于同样具有DNA修复障碍的如BRCA突变的肿瘤细胞具有双重抑制效应，而在小细胞肺癌的前期试验中显示虽然无BRCA突变也有一定的疗效。替莫唑胺是一种新型的口服二代烷化剂咪唑四嗪类衍生物，作用于肿瘤细胞分裂的各个时期，为细胞周期非特异性药物，具有广谱抗肿瘤活性。该药可透过血脑屏障进入脑脊液，在中枢神经系统达到有效的药物浓度，为目前小细胞肺癌可选药物之一。 双药联合，相比PARP抑制剂单药，能更有效地诱导DNA损伤，抑制肿瘤增殖，达到杀伤肿瘤的目的。更多详细信息，欢迎点击医生China搜索相关资讯。