鲁索替尼的临床前研究

据医生China了解鲁索替尼(Jakafi; Incyte)是一种有效的JAK1 / 2抑制剂，最初被称为INCB18424，是该类药物进入临床试验的第一种药物，目前正在对ET，PV，MF和急性白血病进行评估。2011年11月16日，鲁索替尼被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于中度/高危MF的治疗，该研究基于对照骨髓纤维化研究与口服JAK2抑制剂治疗(COMFORT)-I和COMFORT-II试验。下面我讲给大家讲讲鲁索替尼的临床前研究： 用含有JAK2V617F载体的逆转录病毒转染Ba / F3细胞显示出STAT-5的组成型激活和非细胞因子非依赖性红细胞集落形成单位的生长，以及在含有JAK2野生型的载体中无法再现的促红细胞生成素超敏性。 经基因修饰表达JAK2V617F的移植物的鼠类移植模型通过白细胞增多和红细胞增多重现了PV表型，最终导致进行性脾肿大和骨髓纤维化导致过早死亡。研究人员已经生产了表达人JAK2的 JAK2V617F转基因小鼠模型，以阐明基因表达水平如何影响疾病表型，并可能解释了突变JAK2的发现在ET，PV和PMF患者中。当突变体与野生型JAK2的比例低时，ET表型在小鼠中具有孤立的血小板增多作用，而表达上相等的比率产生的小鼠具有以嗜中性粒细胞增多，红细胞增多和血小板增多为特征的PV表型。在这种小鼠中，骨髓纤维化的发生频率不同，并且被认为可能与在骨髓中观察到的巨核细胞数量增加有关。 已显示JAK2V617F阳性Ba / F3细胞与ruxolitinib接触会导致细胞增殖减少和凋亡诱导，同时抑制JAK2V617F，STAT5和ERK1 / 2磷酸化。在JAK2V617F阳性MPN的小鼠模型中，口服ruxolitinib可以显着减少脾肿大和循环水平的促炎细胞因子，并优先清除带有突变JAK2的赘生性细胞，从而显着延长生存时间，而没有明显的骨髓抑制。在原代细胞培养中，鲁索替尼抑制了JAK2V617F阳性PV患者IC 50 = 67 nM的红系集落形成，而健康对照者IC 50 > 400 nM。 但是，在另一种MPN鼠模型(MPLW / 515L诱导的血小板增多症和骨髓纤维化)中，用小分子选择性JAK2抑制剂(INCB16562)治疗可使白细胞和血小板计数正常化，并减少了脾肿大和骨髓纤维化，但未导致治疗小鼠骨髓中恶性克隆大小的减少。这些发现提示单独使用JAK2抑制剂可能无法治愈。 更多详细信息，欢迎点击医生China搜索相关资讯，推荐阅读：《鲁索替尼(Jakafi)的药效如何?》