伊布替尼可能使化疗成为过去的药物

  医学博士Susan O'Brien和她的MD安德森同事在将伊布替尼用于临床试验方面发挥了重要作用，并帮助解决了药物初始效应的难题。他们正寻找一个不涉及化疗的恶化慢性淋巴细胞白血病(CLL)的答案，专家Marvin Padnick 在妻子的建议下来到 MD安德森。 “在伊布替尼的临床试验中，最后一次开放，”他回忆说。“对我来说幸运的是。” 当时，伊布替尼是一种有前景的CLL实验性靶向治疗，CLL是一种白血球癌，通过联合化疗和抗体利妥昔单抗取得了一定的成功。 “对我来说，伊布替尼是一种拯救我生命的神奇药物。我不相信我会在另一轮化疗中幸存下来，“现年69岁的帕德尼克说，他现在是俄克拉荷马州一家医院的心脏病学主任。 交换了对先进CLL的不适和恐惧，包括每天在跑步机上跑3-6英里，忙碌，令人满意的工作日，帕德尼克是一名癌症患者的事实已经滑到他的脑海里。 “我忘记了我患有这种疾病，”他在途中通过电话拿起他的妻子Dee来约会。“唯一的提醒就是我每三个月去医学博士安德森做常规血液检查。”那和他每天服用三粒依可西尼。 现在，更多患者有这种选择。2月，美国食品和药物管理局批准该药物加速批准，现称为Imbruvica(伊布替尼)，用于既往接受治疗的CLL患者。 CLL治疗的激动人心的时刻 “在其他治疗失败后，伊布替尼对患者产生持久反应，并且毒性很小。主要副作用是轻度腹泻，通常会随着时间的推移而消退，“负责该药物I期临床试验的医学博士Susan O'Brien说。 白血病教授O'Brien和MD Anderson同事帮助将Pharmacyclics公司开发的这种药物用于临床试验，并帮助解决了关于伊布替尼初始效应的难题，这似乎令人担忧。(稍后会详细介绍。)今天他们继续进行高级临床试验，包括通过MD安德森的月球射击计划进行组合试验。 “对于CLL而言，这是一个激动人心的时刻，伊布替尼和其他药物在临床试验中提供了新的方法，使我们远离对化疗组合的依赖，”O'Brien说。 一个重要的优点是伊布替尼不能抑制正常血细胞的骨髓产生，例如红细胞，血小板和抗感染白细胞。CLL已经这样做，使患者暴露于可能致命的感染和出血。化疗也会使这种效应恶化，称为骨髓抑制。 甚至成功的药物治疗方案，例如在MD安德森开发的氟达拉滨环磷酰胺 - 利妥昔单抗(FCR)组合，现在被认为是CLL护理标准，对于老年患者来说可能难以耐受。Chemo还提高了患者以后患上其他癌症的风险。 “我们现在的目标是消除化疗治疗CLL的需要，”白血病教授，治疗该疾病的先驱Michael Keating博士说。 CLL--最常见的成人白血病 - 是免疫系统B细胞(通常产生针对感染的抗体的白细胞)的恶性肿瘤。美国癌症协会估计2014年将诊断出15,720例新病例，约有4,600人死于CLL。 伊布替尼阻断Bruton酪氨酸激酶(BTK)，这是B细胞受体信号传导的重要组成部分。在这样做时，它破坏了许多对CLL细胞的存活和生长很重要的分子信号传导网络。 反应率高，疾病进展低 去年12月，O'Brien报道了一项涉及140名CLL患者的临床试验，结果显示，单独使用伊布替尼可以对88%曾接受过治疗的患者产生完全或部分反应，86%接受该药作为初始治疗。在30个月的时间里，76%的药物仍然存在，并且没有显示疾病进展的迹象。 在由白血病和帕德尼克肿瘤学副教授Jan Burger博士领导的临床试验中，将该药物与抗体利妥昔单抗相结合，将反应率提高至95%。在18个月时，40名患者组中有78%没有进展。 驱使CLL细胞隐藏起来 在高白细胞计数和其他指标指出需要治疗之前，CLL发展缓慢并经常被监测多年。 令人惊讶的是，在I期试验早期就诊的患者服用伊布替尼后白细胞计数增加。“这通常是疾病进展的一个迹象，可能会导致病人脱离药物，”奥布莱恩说。 但有一些抵消的临床观察结果令人沮丧，不愿意下结论。 “CLL细胞在淋巴结中积聚，因此这些患者有很多肿胀，特别是在颈部，”O'Brien解释说。就像白细胞计数上升一样，臃肿的淋巴结开始退缩，患者报告感觉更好。最终，白细胞计数开始下降。 汉堡进行了实验室研究，揭示了正在发生的事情。 “伊布替尼将白血病细胞冲出骨髓，淋巴结和脾脏并进入血液，在那里它们失去了从周围组织获得的支持并慢慢死亡，”汉堡说。“即使没有生存信号，CLL细胞通常也很长寿。” 快速反应 血液计数和骨髓受累可能需要几个月才能恢复正常，因为伊布替尼引起的中断生长信号缓慢发挥作用。一些在CLL细胞中缺乏某些基因突变的患者反应更快。显然，帕德尼克就是其中之一。 “当我开始使用伊布替尼时，我的脾脏比以往任何时候都大，并且在一个星期内它开始缩小，在一个月内我根本感觉不到它，”帕德尼克说。“我的白细胞计数在一个月内从150,000变为5,000(正常)。我没有副作用，也没有错过治疗期间的一天工作。“ 这与他在亚利桑那州的化疗组合经历形成鲜明对比，这使他失去了三个月的工作，并因为对其中一种药物的过敏反应导致住院治疗。 看起来像类固醇的举重运动员 像Bob White这样的患者可能永远不会知道化疗/利妥昔单抗组合是什么样的。 来自Fort Worth地区的退休石油工程师直接进入II期试验的手臂，该试验是在之前接受过治疗的患者取得强劲结果之后为之前未接受治疗的患者增加的。 “我的淋巴结很肿，我不能按一件19号衬衫，我通常穿17号。我看起来像一个举重过多的类固醇，”怀特回忆说，指的是他2011年开始使用伊布替尼 。 他的经历比帕德尼克的经历更为典型。怀特的白细胞计数从每立方毫升血液中摄取60,000至100,000，但在两周内他的淋巴结开始收缩和软化。由于红细胞计数低和一些腹泻导致他有些疲劳，他用Imodium赶走了。 到10月份，随着白细胞数量下降，他的贫血症消退了。到2012年春季，他的计数是正常的，到2013年秋天，CLL细胞仅在4%的骨髓中检出 - 低于40%。 “这花了大约六个月的时间，但对于像我这样健康状况良好的患者来说，服用这种药本身就好了，即使需要六个月或一年的时间来真正做到这一点，”怀特说。 CLL Moon Shot推进了事业 到目前为止，伊布替尼已经导致很少完全缓解。汉堡报告说，这种药物会压制CLL，但到目前为止还没有治愈它。然而，服用伊布替尼/利妥昔单抗组合的患者组的完全缓解率正在增加。O'Brien怀疑，随着时间的推移，随着伊布替尼缓慢破坏CLL细胞并且患者被追随更长时间，将会出现更完整的缓解。 新药正在筹备中。Idelalisib阻断了一种叫做PI3K的不同分子途径。O'Brien共同领导了该药与利妥昔单抗相比的临床试验，与单独的利妥昔单抗相比，对于那些不适合化疗组合的重度预处理的CLL患者。 这种组合是如此优越，以至于在早期数据分析后，临床试验于10月停止。 CLL被选为MD安德森的月球射击之一，这是一项大大减少癌症死亡的计划。汉堡领导了一项新的组合试验，该试验于12月推出，将208例先前接受治疗的CLL患者的伊布替尼与伊布替尼和利妥昔单抗进行比较。 患者CLL细胞的基因组分析将在治疗前和治疗期间以及抵抗时进行，当其发展时，以揭示疾病在治疗期间如何变化。 汉堡及其同事正试图通过研究白血病对伊布替尼产生耐药性的病例来保持领先于CLL。“我们需要确定并理解这些机制，以便我们能够找到抵御抵抗的方法。” 更多推荐阅读： 伊布替尼在适应症中的效果实验 孟加拉伊布替尼仿制药有效果吗?价格多少钱一盒? 伊布替尼的使用方法