伊布替尼组合DURVALUMAB对淋巴瘤治疗的益处
伊布替尼(Imbruvica)和durvalumab(Imfinzi)的组合对复发或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)和生发中心B细胞(GCB)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的患者表现出适度的临床益处。 I / II期试验的结果。研究人员指出，尽管在非GCB DLBCL患者亚组中也有轻微的益处，但这种益处未能超过单剂伊布替尼的历史活性。
医学博士亚历克斯·埃雷拉(Alex Herrera)在爱尔兰都柏林举行的第30届EORTC-NCI-AACR分子靶点和癌症治疗研讨会上发表演讲，讨论了该试验的内容。
进行了I / II期研究，以评估Bruton酪氨酸激酶抑制剂联合抗PD-L1治疗联合治疗复发/难治性淋巴瘤患者的安全性和有效性(NCT02401048)。WHO 1-3a复发/难治性疾病患者符合试验资格。
该研究的Ib期部分采用6 + 3降级设计来确定伊布替尼/ durvalumab组合的推荐II期给药。由于未观察到剂量限制性毒性，因此选择最高剂量用于试验的II期部分。
第二阶段侧重于具有次要终点的客观反应率(ORR)，包括反应持续时间(DOR)，无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。
61例患者在每个28天周期的第1天和第15天每天一次接受560 mg伊布替尼加10 mg / kg伊布替尼治疗，最多12个周期，其中FL组27例，DLBCL组34例，分裂患有GCB DLBCL和非GCB DLBCL的患者之间1：1。
在FL群体中，DLBCL群体的中位年龄为57(范围，31-79)和66(范围，22-82)。在整个研究中，超过50%的患者在每个亚组中都是男性，并且几乎40%的患者患有笨重的疾病。在基线时观察到26%的B症状患者。FL组中的这些症状比DLBCL组更常见(33%vs 21%)。
几乎一半的患者(48%)接受过3次治疗前的大量预处理，超过一半(52%)的患者最近接受了治疗，其中38%的患者在完成治疗后复发。从诊断到第一次剂量的中位时间在FL人群中为49.9个月，在DLBCL组中为14.7个月，总中位时间为26.1个月。
所有患者在数据截止时间内停止治疗，主要原因是进展性疾病，中位治疗时间为3.8个月(范围0.1-23.2)。66%的患者停用了伊布替尼，56%的患者因进行性疾病而停用了durvalumab。不良事件(AEs)导致伊布替尼停药5%，durvalumab停药6%。
整体ORR为25%(95%CI，15%-37%)。在FL组中，ORR为26%，包括4%的完全反应(CR)率，52%的患者达到稳定的疾病(SD)，“表明大多数患者确实从该组合中获得了一些临床益处，” Herrera是加利福尼亚州Duarte市希望城国家医疗中心血液学/造血细胞移植部助理教授。
在GCB DLBCL患者中，ORR为13%，CR率为6%，另外19%为SD。非GCB DLBCL患者的组合ORR为38%，实现CR为31%。
“这基本上是你所期望的单剂ibrutinib，与[GCB DLBCL患者相比]非[GCB DLBCL患者]特别有效，”Herrera说。他还指出，研究中没有足够的患者具有高PD-L1表达来分析与临床反应的关联。
总体中位数DOR为11.3个月(95%CI，5.5-不可估计[NE])，并且在FL组中相同且在DLBCL组中不可估计。“但你可以看到，有很多患者的[DOR]约为一年或更长时间，”他补充说。
所有患者的中位PFS为4.6个月(95%CI，2.6-7.8)。在FL人群中，PFS中位数为10.2个月，1年时PFS率为39%。在DLBCL人群中，PFS中位数为2.6个月，1年PFS率为18%。非GCB DLBCL患者的PFS较长，中位PFS为4.1个月，1年PFS率为27%。
总人口中位OS为18.1个月(95%CI，7.8-NE)。在FL人群中未达到中位OS，但1年OS率为89%。在DLBCL人群中，中位OS为5.1个月，1年时OS率为33%，非GCB DLBCL患者的中位OS为7.3个月，1年OS率为40%。
“与我们观察到的无进展生存相似，FL患者的总生存期比DLBCL患者长，”他评论道。
最常见的治疗出现的AE(TEAE)是腹泻，疲劳，恶心，咳嗽和厌食，其中大多数是1/2级，Herrera指出这些在伊布替尼治疗中非常常见。在DLBCL群体中发生3/4级事件更频繁，但在任一群体中均未观察到5级TEAE。
该研究中常见的3/4级TEAE包括中性粒细胞减少症(FL，15%; DLBCL，26%)皮炎/皮疹(FL，15%; DLBCL，9%)，呼吸困难(FL，7%; DLBCL，12%)，疲劳(FL，4%; DLBCL，12%)，心房颤动(FL，4%; DLBCL，9%)和外周性水肿(FL，4%; DLBCL，9%)。
在FL群体中19%的患者和21%的DLBCL群体中观察到免疫相关的TEAE，其在FL组中的15%为3/4级，在DLBCL组中为9%。最常见的免疫相关TEAE是6例患者出现皮疹/皮炎，3例出现肺炎，2例出现呼吸困难。
“不幸的是，组合物相对于单药伊布替尼的临床益处确实没有观察到。也许增加对肿瘤生物学的理解可能会确定这种特殊组合的有效背景，“Herrera总结道。
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第二阶段侧重于具有次要终点的客观反应率(ORR)，包括反应持续时间(DOR)，无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。
61例患者在每个28天周期的第1天和第15天每天一次接受560 mg伊布替尼加10 mg / kg伊布替尼治疗，最多12个周期，其中FL组27例，DLBCL组34例，分裂患有GCB DLBCL和非GCB DLBCL的患者之间1：1。
在FL群体中，DLBCL群体的中位年龄为57(范围，31-79)和66(范围，22-82)。在整个研究中，超过50%的患者在每个亚组中都是男性，并且几乎40%的患者患有笨重的疾病。在基线时观察到26%的B症状患者。FL组中的这些症状比DLBCL组更常见(33%vs 21%)。
几乎一半的患者(48%)接受过3次治疗前的大量预处理，超过一半(52%)的患者最近接受了治疗，其中38%的患者在完成治疗后复发。从诊断到第一次剂量的中位时间在FL人群中为49.9个月，在DLBCL组中为14.7个月，总中位时间为26.1个月。
所有患者在数据截止时间内停止治疗，主要原因是进展性疾病，中位治疗时间为3.8个月(范围0.1-23.2)。66%的患者停用了伊布替尼，56%的患者因进行性疾病而停用了durvalumab。不良事件(AEs)导致伊布替尼停药5%，durvalumab停药6%。
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在GCB DLBCL患者中，ORR为13%，CR率为6%，另外19%为SD。非GCB DLBCL患者的组合ORR为38%，实现CR为31%。
“这基本上是你所期望的单剂ibrutinib，与[GCB DLBCL患者相比]非[GCB DLBCL患者]特别有效，”Herrera说。他还指出，研究中没有足够的患者具有高PD-L1表达来分析与临床反应的关联。
总体中位数DOR为11.3个月(95%CI，5.5-不可估计[NE])，并且在FL组中相同且在DLBCL组中不可估计。“但你可以看到，有很多患者的[DOR]约为一年或更长时间，”他补充说。
所有患者的中位PFS为4.6个月(95%CI，2.6-7.8)。在FL人群中，PFS中位数为10.2个月，1年时PFS率为39%。在DLBCL人群中，PFS中位数为2.6个月，1年PFS率为18%。非GCB DLBCL患者的PFS较长，中位PFS为4.1个月，1年PFS率为27%。
总人口中位OS为18.1个月(95%CI，7.8-NE)。在FL人群中未达到中位OS，但1年OS率为89%。在DLBCL人群中，中位OS为5.1个月，1年时OS率为33%，非GCB DLBCL患者的中位OS为7.3个月，1年OS率为40%。
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最常见的治疗出现的AE(TEAE)是腹泻，疲劳，恶心，咳嗽和厌食，其中大多数是1/2级，Herrera指出这些在伊布替尼治疗中非常常见。在DLBCL群体中发生3/4级事件更频繁，但在任一群体中均未观察到5级TEAE。
该研究中常见的3/4级TEAE包括中性粒细胞减少症(FL，15%; DLBCL，26%)皮炎/皮疹(FL，15%; DLBCL，9%)，呼吸困难(FL，7%; DLBCL，12%)，疲劳(FL，4%; DLBCL，12%)，心房颤动(FL，4%; DLBCL，9%)和外周性水肿(FL，4%; DLBCL，9%)。
在FL群体中19%的患者和21%的DLBCL群体中观察到免疫相关的TEAE，其在FL组中的15%为3/4级，在DLBCL组中为9%。最常见的免疫相关TEAE是6例患者出现皮疹/皮炎，3例出现肺炎，2例出现呼吸困难。
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