关于依鲁替尼出血副作用的实验研究

  依鲁替尼是布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的首批共价抑制剂，被批准用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)。依鲁替尼作为抗癌药，得到广泛关注，人们对它的效果和安全性进行了一系列的实验研究，另一方面也对它副作用进行了探讨。 其中，因为依鲁替尼会导致患者血液中血小板数量的减少，所以这使得患者难以阻止出血切口。并且任何出血迹象，如经常流鼻血，不明原因的瘀伤或黑色和柏油样便，都会为患者带来一些潜在的危险。 经实验发现，44-60%的患者报告轻度出血性疾病(1-2级)，创伤后3级出血<5%。血管损伤后，血小板粘附在von Willebrand因子(vWF，通过GPIb-IX-V复合物)和胶原(通过a2b1和GPVI受体)上，并通过BTK磷酸化激活磷脂酶Cg2(PLCg2)。在这项研究中，研究人员试图从依鲁替尼治疗的患者体外和离体检查磷酸化途径和血小板功能。 在法国ibrutinib的同情访问计划(2014年2月开始)中，科研人员调查了依鲁替尼是否可以影响体外和离体的血小板功能，如在第0天和第15-30天测量的：使用各种激动剂进行聚集测定，测量内部细胞内BTK和PLCg2磷酸化的磷酸化水平，监测在高剪切速率下对vWF基质的粘附。 首先，证明了在健康供体的血小板中，依鲁替尼以剂量依赖性方式抑制胶原和胶原相关肽(CRP)诱导的血小板聚集(平均EC50 = 250nM，患者可实现的剂量)。这种效应与PLCt2磷酸化对Btk依赖性磷酸化位点Tyr753的抑制以及BTK自身的自磷酸化Tyr223位点的抑制相平行，表明依鲁替尼的特异性靶向。值得注意的是，在高剪切速率下对vWF的附着力显着降低。同时，7/14例患者出现出血症状(5/7，1-2级出血)，并且它们对胶原蛋白的反应均显示出强烈的血小板聚集抑制作用，并且对vWF的粘附性显着降低。从而，富含血小板的血浆中易于使用的胶原诱导的血小板聚集试验可以帮助医生决定何时进行外科手术而不需要止血问题。 此外，实验显示添加50%未处理的血小板足以有效地逆转依鲁替尼的作用，并且当发生生理性血小板更新时，血小板功能在治疗中断后恢复，支持体外数据。另一方面，接受阿司匹林(n = 6)的患者没有严重出血病例，对胶原/ CRP诱导的血小板聚集没有显着影响。由于阿司匹林+ P2Y12抑制剂(如氯吡格雷，Plavix®)广泛用于老年人群，应对这些患者(接受三种主要途径血小板活化途径抑制剂)非常谨慎地给予依鲁替尼治疗，推荐用于维生素K拮抗剂的药物。 聚集测试可以为医生提供重要信息，以预测出血风险，如我们的30名患者队列中所观察到的(截至2014年6月，招募仍在进行中)。在考虑依鲁替尼的出血风险时，应强调最后两点： (i)从我们的研究中，一些患者在依鲁替尼治疗下离体时没有抗血小板可检测作用，其机制仍不明确。 (ii)患者尽管持续存在淋巴瘤反应，但3-6个月后几乎所有患者(阿司匹林治疗除外)出现轻度出血，血小板功能恢复和症状停止，提示血小板可能存在适应性过程。 实验发现依鲁替尼在体外和离体时影响胶原蛋白和血管性血友病因子介导的血小板活化。在依鲁替尼治疗的患者亚组中观察到的轻度出血素质与高剪切率下血管性血小板聚集和血管性血友病因子血小板粘附的缺陷相关。基于体外分析和体内血小板周转，2-3天依鲁替尼停止似乎足以有效聚集反应恢复，并应迅速重新引入药物以避免疾病复发。我们的研究还表明，在足以获得50%新鲜血小板的剂量下，血小板输注可以在紧急情况下纠正止血，前提是在从血液中消除依鲁替尼后(4-6h)。 对依鲁替尼有需要或想出国医疗旅游的朋友可以咨询医康行，医康行为您提供专业的海外医疗服务，还可让您在家就能购得海外正版药，是您可靠的医疗顾问。 更多推荐阅读： 依鲁替尼治疗白血病细胞的原理 依鲁替尼(IBRUTINIB)是治疗G-CSFR突变的髓样白血病的有效方法 依鲁替尼治疗白血病淋巴瘤的疗效