表柔比星的临床药理学与剂量效应关系

据本站消息盐酸吡柔比星注射液(THP)是一种新型的蒽环广谱抗肿瘤抗生素，由日本微生物生物化学研究中心的H. Umezawa于1979年开发和研究。1993年经中国公共卫生部批准，主要特点是抗癌谱广，抗癌活性高;对某些肿瘤细胞向ADM快速生长也有效;能迅速进入肿瘤细胞，但在正常组织中密度低;THP的最突出特点是副作用极低，特别是对心脏的毒性，cal缩或消化道反应。 吡柔比星的药代动力学特性的特征在于三相血浆清除率，初始(α)，中间(β)和最终(γ)消除阶段的半衰期分别约为3分钟，1小时和30小时。这些值与阿霉素的相应半衰期相似或略短。吡柔比星的总血浆清除率约为50 L / h / m2，几乎比阿霉素高2倍。这种差异主要是由于吡柔比星的分布量相对较高，以及吡柔比星和吡柔比星醇独特的葡萄糖醛酸化代谢途径，而阿霉素或阿霉素无法获得这种途径。 吡柔比星和吡柔比星醇的葡萄糖醛酸代谢产物本身没有活性，但可能会使吡柔比星从自由基形成中转移出来，这可能引起心脏毒性作用。这可能至少部分地解释了这种新的蒽环类药物相对于母体化合物的较低的心脏毒性。在未改变药物和代谢物的血浆浓度-时间曲线(AUC)值下，给药剂量与面积之间存在线性关系，因此吡柔比星的总血浆清除率在吡柔比星剂量为40至140 mg / m2时是恒定的。没有观察到总血浆清除率随年龄在31至74岁之间变化的变化，并且该参数不受后续治疗过程的影响。肝功能障碍导致表柔比星的终末消除半衰期增加，这与血清胆红素水平密切相关，因此有必要降低表柔比星剂量。吡柔比星负责剂量依赖性中性粒细胞减少，这与药效学研究确定的药物暴露明显相关。 最初确定吡柔比星的最大耐受剂量(MTD)为约90 mg / m2，但最近对其进行了重新检查，现在认为约为150 mg / m2，比阿霉素的MTD高约2倍。吡柔比星和阿霉素均会发生累积的心脏毒性，但等风险的剂量比有利于吡柔比星(阿霉素为500至550 mg / m2，表柔比星为900至1000 mg / m2)。因此，服用大剂量表柔比星后，出现心脏毒性的风险更高，因为这种不良反应与蒽环类药物的累积累积剂量有关。在一些对照试验中，当等摩尔剂量的晚期乳腺癌患者服用吡柔比星具有与阿霉素相同的抗癌活性。 相关推荐阅读：《吡柔比星联合5-氟尿嘧啶和环磷酰胺治疗转移性乳腺癌的临床研究》