伊布替尼——对抗CLL耐药机制

  在本期血液中，Ahn等人在用伊布替尼治疗的慢性淋巴细胞白血病(CLL)的2期试验中发现早期和晚期复发患者之间有趣的临床和分子差异。 CLL对伊布替尼耐药的发展。由于克隆性非侵袭性侵袭性淋巴瘤(Richter转化)的发展，CLL亚克隆的Richter转化(两者主要发生在治疗开始的12至18个月内)，进展性CLL与获得BTK一致，因此必须停止用伊布替尼治疗CLL患者和/或PLCG2突变(主要发生在治疗12至18个月后)，以及可能的晚期进展，其中不能检测到BTK或PLCG2的突变。 伊布替尼的引入改变了CLL管理的范式。治疗正逐渐从细胞毒性化疗转向靶向生物途径，如B细胞受体信号传导和诱导细胞凋亡。伊布替尼是布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的共价抑制剂，已被批准用于治疗CLL，其具有TP53突变或17p缺失用于复发或难治性疾病以及一线治疗。 然而，对伊布替尼的抗性发生在一部分患者中，特别是在严重预治疗的患者和高风险CLL中。不幸的是，该电阻与侵袭性疾病相关，逐行CLL或里氏变换，即难以治疗。因此，不仅要了解抗药性的分子机制，而且还要及早或甚至先发制人地检测耐药性疾病的出现，因为受影响的患者需要生物学定制的替代治疗策略。 Ahn等人和其他人评论了两种特别感兴趣的不同类型的耐药性疾病(见图)。6虽然患者数量是小的，第一组的患者中，里氏变换12至18个月的治疗引发的内发生，并且在转化，BTK和PLCG2突变是不常见的。相比之下，第二组CLL晚期进展的患者经常与BTK和PLCG2的突变相关。可能存在第三组没有BTK或PLCG2的CLL进展的患者突变。然而，在接受伊布替尼治疗时患有CLL进展的大多数患者似乎在其靶向BTK，磷脂酶PLCG2或两者中的CLL肿瘤细胞中具有突变。 Ahn等人的文章报道了一项2期临床试验，其中包括老年CLL患者和CLL患者，他们患有del(17p)并接受一线伊布替尼治疗。在该队列中，84名患者中有15名(17.9%)进展，中位随访时间为34个月。与先前的研究类似，它始终是在BTK中突变的目标半胱氨酸残基C481 。这一位置的氨基酸变化的多样性指向伊布替尼的作用方式和特异性：消除与C481的共价结合，保留全长功能性BTK指向完全(不可逆)抑制与不完全(竞争性)的重要性)抑制作为治疗机制。 在PLCG2中，它是自身抑制性SH2结构域，其功能在抗性细胞中通过缺失或突变而丧失，导致PLCG2活性的诱导，其独立于BTK。这些氨基酸变化中的两个通过GTP酶RAC导致过度活化形式的PLCG2。一个悬而未决的问题是突变的时常低等位基因分数BTK和PLCG2已在患者的耐药CLL被观察到。的并发突变BTK和PLCG2表明突变存在于不同的亚克隆中或者PLCG2的额外激活有利于绕过BTK抑制。此外，事件序列没有严格定义，因为PLCG2的突变并非首先在所有患者中发生。 然而，BTK和PLCG2在伊布替尼耐药CLL中特异性突变的事实强调了BCR途径对CLL细胞存活的至关重要性，CLL细胞内的BTK是伊布替尼的真正靶标，即抑制BCR途径。其关键要素BTK和PLCG2是治疗原则，治疗成功取决于对该途径的抑制。 Ahn等人及其他人指出，对伊布替尼的抗性的发展似乎是具有BTK和/或PLCG2突变的细胞的选择过程，至少在某些情况下，在开始伊布替尼治疗之前存在BTK和/或PLCG2突变。9如果这些不寻常的(未经证实的)细胞仅存在或随后仅在确实产生耐药的患者中增加 - 仍有待测试 - 它们的检测可用于指导治疗决策。在他们对连续样本的分析中，Ahn等人可以证明在使用伊布替尼的选择压力下，具有BTK突变的CLL克隆比具有PLCG2突变的克隆生长得更快。虽然这只能在少数患者中进行测试。相反，在同一患者中具有BTK突变的克隆的生长速率是相同的。因此，从治疗前对含有BTK或PLCG2突变的未经构建的 CLL细胞的数量的敏感检测来看，理论上可以预期在患者中预测抗性的发展。 在开发针对伊布替尼的抗性后，用PI3K抑制剂(例如，idelalisib)或BCL2抑制剂(例如venetoclax )进行的补救治疗导致延长的存活，而具有Richter转化的患者的治疗仍然在很大程度上无效。因此，在患者或甚依罗替尼治疗开始之前后一组的标识是一项紧迫的未满足的需要。 这些发现如何为临床管理提供信息?不幸的是，对伊布替尼的反应质量似乎无法衡量由于耐药性的出现而复发的可能性。Ahn等人测试CCL3和CCL4的血清水平作为预后因素，但在所有患有疾病进展的患者中没有增加。然而，BTK和PLCG2的突变早于临床进展。因此，在临床环境中监测CLL患者中BTK和PLCG2的突变以防止抗性CLL的发展可能是有利的。靶向这些预先存在的并且具有BTK或PLCG2突变的未经处理的细胞，组合治疗可能是最佳选择(例如，德国慢性淋巴细胞白血病研究组和Jones等人的CLL2-GIVe试验)。 更多推荐阅读： 伊布替尼治疗慢性淋巴细胞白血病可提高生存率 伊布替尼治疗滤泡性淋巴瘤的效果分析 伊布替尼成为哪些血液肿瘤患者的福音?