微小突变会引发伊布替尼耐药性问题

  近期，一个多机构的研究团队确定了当慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者对伊布替尼产生耐药性时出现的问题。伊布替尼是一种高效，精确靶向的抗癌药物。在5月28日在线发表在新英格兰医学杂志上的一封信件中，他们展示了突变是如何引发抵抗的。他们的发现可以指导开发治疗耐药性疾病的新药物。 伊布替尼于2月获得食品和药物管理局的加速批准用于慢性淋巴细胞白血病。它彻底改变了治疗方法，将CLL从致命疾病转变为慢性疾病。但大约8%的患者对这种救命药物产生抗药性。 在这项研究中，研究人员描述了一名参与多中心临床试验的参与者的点突变。该患者在将近20个成功月份后停止对治疗作出反应。该突变使伊布替尼与其靶标结合不稳定，该靶标是一种调节细胞复制的蛋白质，允许白血病细胞自由繁殖。 “在某种程度上，我们正在以更快的速度重复格列卫(伊马替尼)这一具有里程碑意义的药物的故事，该药物改变了对不同类型白血病的护理，”研究资深作者Y. Lynn Wang博士说，博士，教授在芝加哥大学的病理学。“这个故事始于一种副作用很少的有效药物的开发，但在许多患者中，白血病最终在长期使用后找到了解决方法。因此研究人员开发了二线药物以克服阻力。” 伊布替尼研究于2010年在纽约市威尔康奈尔医学院开始，该研究是伊布替尼1期临床试验的几个研究地点之一。研究人员招募了16名患有CLL的患者，尽管多次治疗，但患者的疾病已进展或复发。 最近从康奈尔大学搬到芝加哥大学的Wang安排在治疗前和治疗期间跟踪每位患者白血病细胞的进展情况，并将任何细胞或分子变化与每位患者的疾病活动联系起来。 试验中的16名患者中的一名似乎不寻常。这名61岁的女性于2000年49岁时被诊断出来。在进入研究之前，她没有成功接受过几种不同的治疗方法。在开始使用伊布替尼后的18个月内，她显示出显着的改善。然而，在大约20个月时，她开始衰退，患上呼吸道感染但治疗效果没有改善。到21个月时，很明显她复发了。临床研究小组增加了剂量，没有明显的效果。 王的团队很快开始分析她的血液样本，寻找在她对伊布替尼反应良好的时期和开始复发后发生的变化。 完整的基因测序和分析可能需要很长时间，所以Wang问一位研究生，来自纪念斯隆凯特琳的克里斯蒂娜莱斯利实验室的Manu Setty，首先关注三种蛋白质，这些都是候选者。她在2012年7月4日假期给了他这个任务。7月5日，他得到了答案。 他发现大约90%的复发后细胞有一个微小但一致的DNA变化。它影响了三种可疑蛋白质中的一种，称为布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)。后来，当他们分析患者的整个基因组时，他们没有发现与患者临床过程相关的其他遗传变化。 BTK作为抗药性的原因是完全有道理的。它是伊布替尼结合的主要靶点，并且在快速细胞增殖中起着重要作用，如Wang的小组和其他人之前的出版物所证明的那样。 她的团队使用结构和生化措施来确认DNA中的这种微小变化使CLL细胞对药物产生抗药性。生化研究表明，伊布替尼与突变BTK结合的可能性低500倍。 为了挽救患者，该团队还在实验室中测试了针对患者白血病细胞的替代激酶抑制剂。他们发现一些激酶抑制剂对伊布替尼耐药细胞仍然有效。(这些研究在一份单独的手稿中进行了描述，该手稿已经提交出版。)尽管付出了努力，患者在几周后从败血症中去世了。 作者指出，虽然BTK突变是构成对伊布替尼耐药的几种机制之一，但本研究强调了其在疾病发展和耐药性中的作用。了解抗性的分子和细胞机制是监测，早期发现和开发克服耐药性的新策略的第一步。 更多推荐阅读： 伊布替尼针对耐药淋巴癌的新治疗方案 盘点：伊布替尼(依鲁替尼)获批的适应症有哪些? 淋巴瘤患者的福音!伊布替尼慈善政策