艾曲波帕：在重型再生障碍性贫血患者中的研究应用

  艾曲波帕(Promacta)是一种口服活性血小板生成素受体激动剂，最近在美国被批准用于治疗对免疫抑制治疗反应不足的严重再生障碍性贫血患者。本文综述了艾曲波帕在该适应症中的疗效和耐受性，并概述了其药理学特性。 艾曲波帕不与血小板生成素竞争并与受体上的不同位点结合，产生累加效应。它刺激造血干细胞并促进再生障碍性骨髓病患者的造血恢复。艾曲波帕可增加血小板计数，还可增加红细胞和中性粒细胞计数。 在这些观察的基础上进行了一项2期研究，探讨艾曲波帕是否可提高接受至少1次标准IST的难治性SAA(重症再障)患者的血小板计数。有36/43(84%)的患者接受过2次或更多的疗程。根据治疗免疫性血小板减少性紫癜的有效剂量，将艾曲波帕起始每日剂量设为50MG，然后每双周增加剂量至150mg的最大剂量。17/43(40%)患者在3~4个月产生血液学改善(主要终点)，均在150mg剂量水平。起效的患者持续服用艾曲波帕直至达到疗效稳固的治疗标准(PLT>50×103/ml，HB>10G/dL，N>1×103/ml至少8周或直至在6个月内稳定)大多数有效患者有1系的造血改善，但也可见到多系起效的患者。 基线时网织红细胞绝对数为是否有效的唯一预测指标。对大多数有效的患者，持续应用艾曲波帕进一步提高外周血细胞计数，有7例患者出现3系改善。为了评估持久性，9例艾曲波帕疗效稳固的患者停药。到目前为止，除1例患者外，其余所有患者仍然停药并得到持续的血液学缓解，表明艾曲波帕正在促进HSPC池的扩大。 尽管与治疗免疫性血小板减少性紫癜时相比剂量更高，艾曲波帕在NIH 的SAA研究中耐受性很好。除了罕见的可逆的转氨酶升高，没有出现剂量限制性毒性。潜在关注的是经艾曲波帕治疗后克隆演变的比例，因为存在刺激HSPC休眠的异常基因的理论风险。 在NIH 研究中，8例(19%)在使用艾曲波帕时发生细胞遗传学异常，这些患者大多是2次或更多次的IST治疗无效。7号染色体缺失或部分缺失发生在5例无骨髓发育不良的患者：4例成功进行移植，1例死于进行性血细胞减少。在2例有效的患者中出现13q-，1例无效的患者出现+8;这些患者均没有骨髓增生异常，已成功进行移植。1例未进行移植的患者发生7号染色体异常，8个月后重复检测显示染色体为正常核型。这些研究对象每周进行血常规检查，3个月后每6个月做1次骨髓检查。因此，有些克隆改变在临床表现前就可能检测到，故对克隆演变的历史和回顾性数据进行比较存在困难。最近，有研究艾曲波帕治疗血小板减少的高危MDS或AML患者的安全性和耐受性，在这个随机、安慰剂对照、双盲、多中心的研究中，治疗组与对照组的骨髓和外周血原始细胞数是相近的。除了随机研究，使用候选基因面板的二代测序技术进行现代基因测试，或全基因组/外显子测序，可能有助于更好地将AA患者未来的克隆演变的风险进行分层。在这之前，建议把艾曲波帕限制应用于经历了至少1次IST的患者，并需持续监测患者的细胞遗传学异常。 受到治疗难治性SAA有效的鼓舞，2012年我们在NIH 开放了一项研究以探讨艾曲波帕加入IST治疗初治的SAA。如果艾曲波帕能够扩大造血干细胞池，可以在造血干细胞大量损伤之前尽早介入，能够增加血液恢复的可能性，促进克隆多样性，从而限制向MDS的克隆演变。在这项进行了一半的研究中，给予HATG/CSA的同时给予固定剂量艾曲波帕6个月。在上届美国血液学学会上介绍了92例患者的中期分析，6个月后所有治疗组的总体反应率(86%)和完全反应率(37%)增加。更令人惊讶的是，在接受艾曲波帕治疗的患者中，高达94%没有延迟，在ATG治疗的第1天，6个月时获得治疗反应，其中60%是完全反应。治疗组中，中性粒细胞恢复的中位时间(中性粒细胞绝对数>200/μL)仅为8d，32d后可脱离输血小板。10%患者出现转氨酶和胆红素水平升高(2~3级)，2例患者出现严重的皮肤反应而需停药，没有出现剂量限制性毒性。有7/92(8%)出现细胞遗传学异常，其中5例为7号染色体异常，中位随访时间19个月。因此，需要进一步随访以评估艾曲波帕对远期事件的影响。欧洲血液和骨髓移植小组发起的比较标准IST有无艾曲波帕的随机、安慰剂对照、严重心血管事件(RACE)试验(随机ATG、CSA和艾曲波帕)，将有助于量化综合方案对远期事件的影响。 更多推荐阅读： 盘点艾曲波帕副作用和注意事项警告 艾曲波帕注意事项和不良反应 艾曲波帕获批治疗儿童血小板减少性紫癜