伊布替尼的风险与机会

  伊布替尼的作用原理： 伊布替尼(ibrutinib)是一个高效、高选择性的小分子有效口服布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。单药抗套细胞淋巴瘤(MCL)活性好，毒性小。主要结合BTK活性位点Cys-481，抑制Tyr-223自身磷酸化，使BTK不能完全活化，影响其功能的正常进行。伊布替尼主要通过抑制BTK活性发挥作用，同时可减少抗凋亡蛋白BCL-2、BCL-xl、Mcl-l的表达，共同诱导细胞凋亡。研究显示，该药可以增加MCL患者外周血CD19+、CD5+，降低Ki-67、pERK、CD38、CXCR4数量，减少趋化因子pBTK、pPLCr2、pATK及细胞因子ni-10、CCL3、CCL4、TNF的分泌，抑制趋化因子CXCIJ2、CXCL13的粘附及迁移暡,BCR抑制剂通过降低自分泌因子、TNF等分泌，抑制MCL细胞与人骨髓基质细胞的粘附。上述机制各自发挥作用，共同阻碍MCL细胞生长促进其凋亡。 疗效数据： 伊布替尼在MCL患者中的Ⅰ期临床试验中共纳入五十几例患者，其中包括MCL、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBLC)、滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL/SLL)及Waldenstrom巨球蛋白血症(WM)。结果显示，伊布替尼可以有效作用于多种B细胞NHL，尤其对于MCL患者疗效显著。最常见的不良反应有腹泻、恶心、呕吐、肌痛等Ⅰ/Ⅱ级不良反应，大多为轻微性。Ⅲ/Ⅳ级不良反应少见且与剂量相关性不大，未观察到累积毒性。 2期临床试验纳入111例复发及较为严重MCL患者，伊布替尼单药治疗效果显示，中位随访15.3个月，ORR为68%，PFS时间为13.9个月，随着治疗时间的延长，ORR升高。该研究表明伊布替尼不仅耐受性好且可持续发挥作用。伊布替尼联合利妥昔单抗R+苯达莫斯汀B(R-B)治疗NHL(DLBCL、MCL、FL)的单组1期临床研究，纳入11例患者，在标准R-B方案的基础上给予280 mg/d、560 mg/d伊布替尼，28天为1疗程，6个周期后反应者继续接受伊布替尼单药治疗。3例MCL患者中2例达完全缓解，1例达部分缓解，ORR为100%。最常见的不良反应是严重的淋巴细胞减少(64%)。该研究表明，伊布替尼的加入未增加R-B治疗方案的毒性，安全性较高。 一项对比伊布替尼和替西罗莫司治疗复发/难治MCL的Ⅲ期临床试验结果。该研究纳入280例先前接受过1次或多次包含利妥昔单抗治疗的复发/难治MCL患者，按照1:1随机给予伊布替尼或替西罗莫司治疗。结果显示，伊布替尼组中位PFS为14.6个月，而对照组为6.2个月，耐受性也优于对照组，3级或以上由治疗诱发的不良反应发生率更低，因不良反应治疗中断率也要低于对照组。 更多推荐阅读： 伊布替尼如何起作用?有哪些适应症? 伊布替尼是CLL患者有效的一线治疗选择 伊布替尼经FDA批准的适应症有哪些?