PD-1/PD-L1免疫疗法简介

  什么是PD-1/PD-L1免疫疗法? 简单来讲，PD-1/PD-L1免疫疗法就是通过药物阻断PD-1/PD-L1通路，激活人体自身的免疫系统攻击肿瘤细胞。 其实，不妨将这里的PD-1/PD-L1通路理解成一对“接头暗语”，PD-1受体是活化T细胞的“天王盖地虎”，PD-L1受体是抗原呈递细胞的“宝塔镇河妖”，暗语一旦对接成功，免疫细胞就认为“没有异常”，于是便不会发动攻击。这本来是进化给人的一份神奇馈赠，但不知怎么的，癌细胞这家伙也偷学会了暗语，它在遇见T细胞时也能对出“宝塔镇河妖”，成功“粉饰太平”蒙蔽了T细胞，最后避免了被免疫细胞攻击的命运。 在这种情况下，PD-1/PD-L1免疫疗法就出来帮忙了，它使用药物封住通路，如此一来，即使肿瘤细胞知道暗语也无计可施，只能被当成“异己分子”接受免疫细胞的攻击了。 肺癌 肺癌是世界最高发的癌症类型，平均每分钟就有三人死于肺癌。在FDA于2015年批准Pembrolizumab和Nivolumab之前，晚期非小细胞肺癌标准化疗后的中位生存期仅为10个月。 2016年的研究结果显示，Pembrolizumab用于先前接受过治疗且PD-L1高表达的晚期非小细胞肺癌，相比化疗，生存期显著延长(14.9个月 vs 8.2个月)，且副作用更小(16% vs 35%)。 同时也有大型的研究显示，Pembrolizumab作为初始疗法用以治疗PD-L1高表达(>50%)的转移性非小细胞肺癌患者优于化疗。2016年10月，Pembrolizumab成功超越化疗经FDA批准跻身为抗癌一线疗法。这很振奋人心，因为这意味着部分肺癌患者从此可以免受化疗之苦，直接获益于免疫药物。 此外，Nivolumab的临床研究显示，相比于化疗，其明显延长晚期经治非小细胞肺癌患者的生存(12.2个月 vs 9.4个月)。 另有研究显示，Atezolizumab对比标准多西他赛化疗，治疗此前已接受过治疗的、转移性非小细胞肺癌患者，中位生存期显著延长(13.8个月vs 9.6个月)。该药于2016年10月18日经FDA批准用于治疗转移性非小细胞肺癌。 研究者已经证实，大多数的肿瘤都会表达PD-L1受体，这也就是说，理论上PD-1/PD-L1免疫疗法可有助于多个肿瘤的治疗。那实际应用情况又如何呢? FDA批准PD-1/PD-L1免疫药物的适应症 截至到2017年3月，获批的PD-1/PD-L1免疫药物已经有四个，分别是Nivolumab(Opdivo)，Pembrolizumab(Keytruda)，Atezolizumab(Tecentriq)和Avelumab(Bavencio)，前两个为抗PD-1抗体，后两个为抗PD-L1抗体。这些药物已获批治疗多种癌症，这里为大家汇总了一张图，帮助你一目了然： PD-1/PD-L1免疫疗法获批治疗的癌症虽多，但在不同癌症中的实际疗效依旧存在差异。接下来，简单总结一下PD-1/PD-L1免疫疗法治疗各癌症的最新亮点。 PD-1/PD-L1免疫疗法的最新治疗情况   膀胱癌 晚期膀胱癌的治疗数十年来都毫无进展，5年生存率仅为15%，这些患者急需新的有效治疗方法。直到2016年，PD-L1抑制剂Atezolizumab获批用于晚期膀胱癌，成为30年来首个用于膀胱癌的新疗法，为患者带来了希望。 对于最常见的膀胱上皮细胞癌，化疗的有效率仅为10%。 与之相比，Atezolizumab治疗膀胱上皮细胞癌的有效率达到15%-27%，其中，PD-L1阳性程度高的患者有效率则更高。 2017年2月2日，FDA又批准了Nivolumab用于治疗局部晚期或转移性膀胱癌，该药物的有效率可达19.6%。 此外，2016年两个临床试验的早期数据显示，Pembrolizumab治疗晚期膀胱癌也显示较好疗效，可延长患者的生存期。而且，对于不适合接受顺铂化疗的晚期膀胱癌患者而言，Pembrolizumab还有望作为一线疗法。 头颈癌 头颈癌是一种较难治疗的癌症，特别是复发或转移性头颈癌，一直以来都缺少有效的治疗方案。头颈鳞状细胞癌的患者通常在接受化疗后6个月内，疾病就会发生进展，并且没有后续可选择的治疗方法。PD-1免疫疗法则极大改善了这一治疗状况。 研究表明，Nivolumab能够延长头颈鳞状细胞癌患者的生存期，实现1年生存率翻倍(36% vs 17%)，并且显著降低严重副作用的发生率(13% vs 35%)。鉴于该治疗效果，2016年11月10日，FDA批准了Nivolumab用于治疗复发性或转移性头颈鳞状细胞癌。 此外，FDA还于2016年8月5日加速审批Pembrolizumab用于治疗接受铂类化疗后疾病进展的复发性或转移性头颈鳞状细胞癌。相关试验显示，在接受Pembrolizumab治疗的174位患者中，28位患者疾病发生缓解，客观有效率达到16%，其中5%的患者实现完全缓解。另外，82%疾病缓解的患者疾病持续缓解的时间超过了6个月。 黑色素瘤 黑色素瘤常见于皮肤，是一种致死性非常高的肿瘤。以前转移性黑色素瘤一直都缺少有效的治疗方法，中位整体生存期仅有6-9个月，而且使用传统治疗还经常有较大的副作用。 免疫疗法的出现大大改变了黑色素瘤的治疗。Ipilimumab是首个被证明可以延长晚期黑色素瘤患者生存的免疫疗法药物，于2011年获批。2014年底，FDA又批准了两种PD-1抑制剂用于治疗晚期黑色素瘤：Pembrolizumab和Nivolumab。多个研究显示，这两种PD-1抑制剂在疗效上均优于先前获批的免疫疗法药物Ipilimumab，且副作用更小。 2016年，使用Pembrolizumab治疗655位晚期黑色素瘤患者的研究显示，患者整体中位生存为23个月，2年生存率达49%。有三分之一的人肿瘤实现缩小，而且只有14%的人出现了严重副作用。同时，另一项研究显示Nivolumab治疗晚期黑色素瘤患者，2年生存率达43%。 霍奇金淋巴瘤 霍奇金淋巴瘤发病人数相对较少，约95%的发病类型都为经典型霍奇金淋巴瘤。随着治疗方法的改善，经典型霍奇金淋巴瘤的5年生存率也有了显著升高。但是，仍有20%-30%的患者出现治疗耐受或疾病复发。这部分患者需要进行强化治疗，如高剂量化疗联合自体干细胞移植(ASCT)，如果疾病再次复发，可以接受新型靶向疗法联合化疗进行治疗。即使如此，多数患者在治疗后，疾病还是会发生进展。 而现在，这部分患者又多了两种免疫疗法选择：Nivolumab和Pembrolizumab。 而且，更值得欣喜的是，这两种药物在治疗中的有效率都高的惊人。 Nivolumab于2016年5月17日先一步获得FDA批准用于治疗复发性或移植后接受治疗疾病再次进展的经典型霍奇金淋巴瘤。之后，在2017年3月14日，Pembrolizumab又获得FDA的批准用于治疗成人及儿童难治性经典霍奇金淋巴瘤患者，或接受三线及多线治疗后疾病复发的经典霍奇金淋巴瘤患者。 Nivolumab的试验显示，95位移植后接受治疗疾病再次进展的患者接受Nivolumab治疗后，客观有效率达到65%，其中7%的患者实现完全缓解。而且缓解的效果也很惊人，几乎所有疾病缓解的患者，肿瘤数量都减少了一半以上，中位持续缓解时间为8.7个月。 同时，Pembrolizumab在肿瘤缓解率和缓解持续时间方面也有突出表现。试验中，Pembrolizumab治疗210名复发性或难治性经典霍奇金淋巴瘤成人患者，中位随访时间9.4个月。结果显示，145名患者实现疾病缓解，总体缓解率达69%，其中22%完全缓解，47%部分缓解率，中位持续缓解时间达到了11.1个月。 梅克尔细胞癌 梅克尔细胞癌是一种罕见的皮肤恶性肿瘤，常见于头颈、手臂、腿部等暴露于阳光的部位。该病在早期阶段就增长迅速，易发生转移，临床预后极差。转移性梅克尔细胞癌的死亡率甚至高于黑色素瘤。但该病的治疗却一直局限为手术和放化疗。 2017年3月23日，PD-L1药物Avelumab获批治疗转移性梅克尔细胞癌，成为该病临床治疗上的一个重大里程碑，极大改善了该病的治疗状况。 在获FDA加速批准的相关试验中，88名接受Avelumab治疗的转移性梅克尔细胞癌患者，有33%的患者肿瘤都得到完全缩小或部分缩小，在这些获得缓解的患者中，86%的患者缓解持续时间达6个月以上，45%的患者缓解持续时间达12个月以上。 肾癌   　　肾细胞癌是成人肾癌最常见的类型，但晚期肾细胞癌的治疗方法却较为有限。 2015年11月23日，Nivolumab获得FDA批准，用于治疗晚期(转移性)肾细胞癌，成为少有的、经证明可延长晚期肾细胞患者生存期的获批药物之一。 该药治疗肾癌的III期临床试验，因疗效显著而被提前终止。试验表明，相比于2009年获批的药物Everolimus，Nivolumab显著延长了患者的总生存期，有效率和有效持续时间也大大提升。试验的结果如下： 其他癌症 除了以上提到的癌症类型，PD-1/PD-L1免疫疗法还在其他多种癌症治疗中显示出疗效，研究者也正在进行多个临床试验，如使用Pembrolizumab治疗多种恶性血液肿瘤，包括多发性骨髓瘤等。Nivolumab则经试验显示有望治疗复发性卵巢癌，目前，多个使用Nivolumab联合激素疗法治疗复发性卵巢癌的临床试验也正在开展。 PD-1/PD-L1免疫疗法仍面临诸多挑战 尽管PD-1/PD-L1免疫疗法在多种癌症治疗中显示疗效，但这一新型疗法在应用中仍存在多个问题有待解决。例如，为什么PD-1/PD-L1免疫疗法在某些癌症治疗中效果更好?为什么该疗法对于大部分癌症的有效率仅有20%-40%?为什么部分患者疾病缓解后还会再次复发? 针对这些问题，科学家们也正在进一步研究探索，比如通过联合疗法提高PD-1/PD-L1免疫疗法的有效率，延长疗效持续时间，改善治疗效果;通过细化一些检测指标来明确可能获益的人群等等。而且，科学家们目前已经在联合疗法研究中取得了喜人的成果。 最后 虽然PD-1/PD-L1免疫疗法的临床应用表现距离大家的美好期望仍存在一定差距，但这一新型疗法确实展现了令人鼓舞的抗癌疗效。更重要的是，免疫疗法刚步入2.0时代，仍存在很大的研究空间，相信随着科学界对人体自身免疫系统认识的不断深入，会产生越来越多的新疗法，即便是治疗方案有限、甚至几乎没有治疗方案的罕见癌症，也会获得新的疗法。而PD-1/PD-L1免疫疗法也必将在未来的抗癌斗争中发挥出更大的作用。但需要注意的是任何药物都有其适应症，患者是否真的适合PD-1/PD-L1免疫疗法还是需要咨询专业医生的意见。 抗癌之路漫漫，愿用科学为你赶走这个世界的阴霾，守护生命的每一刻。欢迎大家随时沟通与交流。 更多推荐阅读： 小细胞肺癌迎来PD-1免疫疗法 OPDIVO获批治疗小细胞肺癌 PD-1/PD-L1免疫疗法适用于哪些癌症? 乳腺癌肿瘤免疫疗法：阿特珠单抗(atezolizumab)