匹杉琼的作用机制是什么?
匹杉琼(吡咯烷酮)是一种氮杂蒽酮,可作为DNA嵌入剂,通过以适度的亲和力插入DNA之间,它可以通过拓扑异构酶II刺激DNA切割(吡咯烷酮通过稳定通常是瞬时的蛋白质-DNA复合物而成为拓扑异构酶II的毒药,会引起双链DNA断裂)。
但是,吡咯烷酮具有其他作用机理,因为其效力与甲壳酮的程度无关,可以观察到双链DNA断裂。据推测,该第二种机制可能是pixantrone-DNA加合物的形成。
重要的是要注意,pixtantrone-DNA加合物的形成需要甲醛激活pixantrone。甲酰甲醛可以在体外由过氧化氢生成,并由生物系统中的各种来源衍生。由于正常的新陈代谢,它的含量低,在某些血液恶性肿瘤中可能含量高。因此,吡咯烷酮-DNA加合物的形成是可行的,并且认为长的吡咯烷酮-DNA加合物的半衰期具有使DNA损伤最大化的潜力。它可以通过增强对DNA复制和转录的破坏来实现,并可能通过促进细胞凋亡来实现。
为了解释pixantrones缺乏心脏毒性的现象,已经阐明了pixantrone在结构上与米托蒽醌相似。但是它不是5,8-二羟基苯环(被认为是造成心脏毒性的原因),而是具有氮杂原子,该氮杂原子有助于产生额外的氢键位点,并增加pixantrone与DNA和拓扑异构酶II的相互作用。
据信,吡咯烷酮缺乏氢醌,使其对一种电子还原反应具有抵抗力,相反,含有氢醌的阿霉素经历一个电子氧化还原循环并通过NADH脱氢酶形成ROS。吡咯烷酮也不会结合铁,因此不会像其他蒽环类抗生素那样在铁的氧化态之间通过氧化还原循环产生ROS。
一线药物阿霉素具有心脏毒性,部分原因是其具有氧化还原激活超氧阴离子和过氧化氢并形成长寿命的仲醇代谢产物,阿霉素从心肌组织中清除不完全,可以在最后一次给药后数月或数年发现。在阿霉素处理的离体心脏片中,匹克蒽醌形成N-去烷基化产物,可抑制残留的阿霉素。
另外,在离体的人心肌条中(朴素的阿霉素和阿霉素预处理的),匹沙酮显示出较高的心脏摄取,而没有形成超氧阴离子或过氧化氢,吡咯烷酮缺乏心脏毒性的原因是其缺乏氧化还原活性和抑制阿霉素的形成。
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