IPILIMUMAB治疗PD-1抑制剂失败后的黑素瘤

  美国2018年12月14日发布ILLUMINATE-204试验正在进行的第二阶段扩展调查tilsotolimod的数据，与 ipilimumab(易普利姆玛)联合使用。 关于Tilsotolimod(IMO-2125) Tilsotolimod是一种TLR 9激动剂，于2017年获得美国食品和药物管理局(FDA)的快速通道指定用于治疗抗PD-1难治性黑素瘤，与易普利姆玛以及FDA的孤儿药指定相结合。治疗黑素瘤阶段IIb至IV。它标志着免疫系统产生并激活抗癌细胞(T细胞)以靶向实体瘤。目前批准的免疫肿瘤学治疗，特别是检查点抑制剂，对某些患者起作用，但并非全部，因为许多患者的免疫反应缺失或较弱，因此他们无法从检查点治疗中受益。 实验结果主要发现： · 对这一更新评估了37名服用8 mg替罗莫司与易普利姆玛联合治疗的患者： · 34名患者的疗效可评估 · 所有患者均可评估安全性 · 应计正在进行中，另有4名患者服用 · 在34名可评估患者中的11名(32.4%)中观察到包括2个完全反应(CR)的反应 · 响应持续时间从> 1个月到> 30个月，其中36%的响应正在进行中 · 根据RECIST v1.1，总响应率(ORR)为29.4%; 一名患者在治疗评估结束时未经证实的部分反应(uPR)由于3个月随访疾病评估中的新病变而进展 · 总体而言，34名可评估疗效的患者中有26名(76.5%)患有疾病控制(CR，PR或稳定疾病(SD)) · 蜘蛛图的分析显示注射和未注射病变中的肿瘤收缩，表明具有远隔效应 · 响应对象包括一名患有粘膜黑色素瘤的患者和一名患有肢端黑色素瘤的患者，两种形式的黑素瘤特别难以治疗 · 重要的是，5例先前有易普利姆玛经验的患者中有2例获得了反应，进一步证实了替莫司酮有可能帮助克服先前易普利姆玛耐药的信号 · 联合方案继续普遍耐受良好。9/37受试者(24.3%)具有免疫相关毒性，表明替比可莫德+ 易普利姆玛与单用易普利姆玛相比似乎不会增加免疫相关毒性 · 注射相关毒性为1-2级短暂发热和持续<48小时的流感样症状 另外： · 1例接受tilsotolimod 4 mg联合易普利姆玛治疗的患者的RECIST v1.1 PR> 2。5年; · 1名接受tilsotolimod 16 mg联合pembrolizumab治疗的患者正在进行> 1年的RECIST v1.1 CR。 “这种组合的结果是我们在这一具有挑战性的转移性黑色素瘤患者群体中看到的最有希望的结果，他们没有从前线免疫治疗中受益，”道格拉斯·约翰逊医学博士，医学助理教授，黑色素瘤临床主任说。范德比尔特大学医学中心研究计划。“除了回应率之外，观察超过76%的实现疾病控制的患者对于这样一个难以治疗的患者群而言是令人印象深刻的。” ILLUMINATE-204试验由两个不同的患者群体组成，即易普利姆玛幼稚(N =高达40;主要功效终点群体)和具有易普利姆玛经验的患者(N =高达20;次要功效终点群体)的患者。在可评估功效的最初34名患者中，来自初级功效终点群体的29名患者中的9名和来自次要功效终点群体的5名患者中的2名获得了响应。 在基线时肿瘤HLA-ABC RNA(MHC I类)表达低的患者中观察到的临床反应中提示了替罗莫司的特定作用机制的适应症。最近由Rodig 等人阐述。抗-CTLA-4活性需要1个强大的MHC I类表达。这些发现表明，将tilsotolimod与易普利姆玛联合使用可以克服这种耐药机制，因此，与单用易普利姆玛预期相比，可提高总体反应率。 “该试验的持续阳性结果，单独使用易普利姆玛的反应率大大高于预期，注射和未注射病灶的抗肿瘤活性令人兴奋。这些强化了我们的信念，即tilsotolimod可以克服免疫抑制性肿瘤微环境，并且与易普利姆玛联合使用，可以在抗PD-1治疗使这些患者失败时提供治疗选择，“Idera的首席医疗官Joanna Horobin博士说。“这些数据以及翻译数据增强了我们对3期试验和tilsotolimod超过黑色素瘤的信心。” 更多推荐阅读： 卡博替尼在转移性黑素瘤中的效果：来自II期停药试验结果 易普利姆玛使晚期黑色素瘤患者存活率提高数年 易普利姆玛使晚期黑色素瘤患者存活率提高数年