用他汀类药物预防动脉粥样硬化合适吗?
根据相关研究指出,被WNT信号通路的代谢拮抗剂DKK-1激活的蛋白1是他汀类药物的新潜在靶点。除了基本的降血脂作用外,它们还具有额外的有益作用,包括通过抑制HMG-CoA还原酶和非甾体类异戊二烯中间体来预防动脉粥样硬化。
阿托伐他汀(5和10μM)能够减弱DKK-1的表达通过抑制Cdc42,Rho和Rac geranylated蛋白抑制DKK-1基因的表达和DKK-1蛋白本身的水平。在HUVEC和人主动脉平滑肌细胞(AoSMC)上均观察到了这种作用。另外,发现喂饱了高胆固醇饮食并接受或不接受阿托伐他汀(2.5 mg / kg /天)治疗八周的兔子,阿托伐他汀能降低DKK-1血浆水平。与对照动物相比,发现降低为-42±23%。
由于WNT信号通路活性的增加,DKK-1的抑制作用对脂质,碳水化合物的代谢和细胞凋亡具有有益的作用,由于WNT途径中涉及DKK-1蛋白质相互作用机制的多种蛋白质,因此以非常简化的方式显示了相关的途径。
早期的研究表明,高水平的DKK-1蛋白与动脉粥样硬化进展之间存在关联,在实验性(ApoE-/-小鼠)和临床性(冠心病患者[n = 80]和颈动脉斑块患者[n = 47])的动脉粥样硬化中,DKK-1的浓度增加,无论是全身性(血清)还是病变内。此外,根据报告表明,具有沉默的DKK-1的ApoE-/-小鼠比具有刺激的DKK-1表达的小鼠表现出更小的损伤。
此外,应该强调的是,DKK-1不仅是阿托伐他汀的代谢目标,它还参与许多调节过程,例如骨形成,骨质疏松,刺激胚胎干细胞对心肌细胞的发育以及叉头盒蛋白的下调M1(FOXM1)蛋白水平,其在细胞周期起到至关重要的作用。
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