拓扑替康胶囊Hycamtin的药代动力学性质
据医生China了解到HYCAMTIN胶囊被指定为治疗复发性小细胞肺癌(SCLC)的成年患者的单一疗法，对于这些患者，不宜采用一线方案进行再治疗。HYCAMTIN胶囊应仅由有化学治疗剂使用经验的医师开具处方并由其监督治疗。在此之前的托泊替康的第一疗程给药，患者必须具有中性粒细胞计数的≥1.5×10的基线9 / L，血小板计数的≥100×10 9 /升和≥9克/分升(输血后的血红蛋白水平如有必要)。今天给大家讲讲关于它的药代动力学性质：
1.分配
在癌症患者中，以1.2至3.1 mg / m 2 /天和4 mg / m 2的剂量评估了拓扑替康口服后的药代动力学/天，每天给药5天。口服拓扑替康(总和内酯)在人体内的生物利用度约为40%。总拓扑替康(即内酯和羧酸盐形式)和拓扑替康内酯(活性部分)的血浆浓度分别在约2.0小时和1.5小时达到峰值，并以双指数方式下降，平均终末半衰期约为3.0至6.0小时。总暴露量(AUC)与剂量大致成比例增加。每天重复给药很少或没有拓扑替康的积累，也没有证据表明多剂后药代动力学发生变化。临床前研究表明托泊替康的血浆蛋白结合率低(35%)，血细胞与血浆之间的分布相当均匀。
2.生物转化
拓扑替康清除的主要途径是通过内酯环的水解以形成开环的羧酸酯。除水解外，托泊替康主要通过肾脏清除，其次要成分代谢为血浆，尿液和粪便中的N-去甲基代谢产物(SB-209780)。
3.消除
每日五次服用拓扑替康后，拓扑替康相关物质的总恢复量为口服剂量的49%至72%(平均57%)。尿液中约有20%作为总拓扑替康排泄，而2%作为N-去甲基拓扑替康排泄。粪便消除总拓扑替康的比例为33%，而粪便消除N-去甲基拓扑替康的比例为1.5%。总体而言，在尿液和粪便中，N-去甲基代谢产物贡献的总拓扑替康相关物质平均少于6%(范围为4-8%)。尿液中已鉴定出拓扑替康和N-去甲基拓扑替康的O-葡萄糖醛酸。总拓扑替康和拓扑替康内酯的平均代谢物：母体血浆AUC比均小于10%。
在体外，拓扑替康不会抑制人P450酶CYP1A2，CYP2A6，CYP2C8 / 9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E，CYP3A或CYP4A，也没有抑制人胞质酶二氢嘧啶或黄嘌呤氧化酶。将ABCB1(P-gp)和ABCG2(BCRP)抑制剂elacridar(GF120918)与口服拓扑替康并用100至1000 mg后，拓扑替康内酯和总拓扑替康的AUC0 -∞增加约2.5倍。在口服拓扑替康4小时内给予口服环孢菌素A(15 mg / kg)，转运蛋白ABCB1(P-gp)和ABCC1(MRP-1)的抑制剂以及代谢酶CYP3A4，可增加标准化的剂量AUC0-24h拓扑替康内酯和总拓扑替康的含量分别约为2.0倍和2.5倍。高脂餐后和禁食状态下的暴露程度相似，而t max延迟了1.5至3小时(托泊替康内酯)和3至4小时(托泊替康总量)。
4.特殊人群
（1）肝功能不全：尚无肝功能不全患者口服拓扑替康的药代动力学研究。
（2）肾功能不全：一项交叉研究分析的结果表明，托泊替康内酯(服用托泊替康后的活性成分)的暴露随肾功能下降而增加。拓扑替康内酯的几何平均剂量归一化AUC (0-∞)肌酐清除率分别大于80 ml / min，50至80 ml / min和30至49 ml / min的受试者的最大血尿酸值分别为9.4、11.1 ng * h / ml。在此分析中，使用Cockcroft-Gault方法计算了肌酐清除率。如果使用针对体重校正的MDRD公式估算肾小球滤过率(ml / min)，则可获得相似的结果。肌酐清除率> 60 ml / min的患者已被纳入拓扑替康的疗效/安全性研究中。因此，已确定在肾功能轻度下降的患者中使用正常的起始剂量。具有肾功能不全的韩国患者通常比具有相同程度肾功能不全的亚洲患者更高。这一发现的临床意义尚不清楚。肌酐清除率值分别超过80 ml / min，50至80 ml / min和30的受试者中，韩国患者拓扑替康内酯的几何平均剂量标准化AUC (0-∞)值为7.9、12.9和19.7 ng * h / ml分别达到49毫升/分钟。除韩国人外，没有亚洲肾功能不全患者的数据。
相关阅读推荐：《关于拓扑替康与其他药品的相互作用》
1.分配
在癌症患者中，以1.2至3.1 mg / m 2 /天和4 mg / m 2的剂量评估了拓扑替康口服后的药代动力学/天，每天给药5天。口服拓扑替康(总和内酯)在人体内的生物利用度约为40%。总拓扑替康(即内酯和羧酸盐形式)和拓扑替康内酯(活性部分)的血浆浓度分别在约2.0小时和1.5小时达到峰值，并以双指数方式下降，平均终末半衰期约为3.0至6.0小时。总暴露量(AUC)与剂量大致成比例增加。每天重复给药很少或没有拓扑替康的积累，也没有证据表明多剂后药代动力学发生变化。临床前研究表明托泊替康的血浆蛋白结合率低(35%)，血细胞与血浆之间的分布相当均匀。
2.生物转化
拓扑替康清除的主要途径是通过内酯环的水解以形成开环的羧酸酯。除水解外，托泊替康主要通过肾脏清除，其次要成分代谢为血浆，尿液和粪便中的N-去甲基代谢产物(SB-209780)。
3.消除
每日五次服用拓扑替康后，拓扑替康相关物质的总恢复量为口服剂量的49%至72%(平均57%)。尿液中约有20%作为总拓扑替康排泄，而2%作为N-去甲基拓扑替康排泄。粪便消除总拓扑替康的比例为33%，而粪便消除N-去甲基拓扑替康的比例为1.5%。总体而言，在尿液和粪便中，N-去甲基代谢产物贡献的总拓扑替康相关物质平均少于6%(范围为4-8%)。尿液中已鉴定出拓扑替康和N-去甲基拓扑替康的O-葡萄糖醛酸。总拓扑替康和拓扑替康内酯的平均代谢物：母体血浆AUC比均小于10%。
在体外，拓扑替康不会抑制人P450酶CYP1A2，CYP2A6，CYP2C8 / 9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E，CYP3A或CYP4A，也没有抑制人胞质酶二氢嘧啶或黄嘌呤氧化酶。将ABCB1(P-gp)和ABCG2(BCRP)抑制剂elacridar(GF120918)与口服拓扑替康并用100至1000 mg后，拓扑替康内酯和总拓扑替康的AUC0 -∞增加约2.5倍。在口服拓扑替康4小时内给予口服环孢菌素A(15 mg / kg)，转运蛋白ABCB1(P-gp)和ABCC1(MRP-1)的抑制剂以及代谢酶CYP3A4，可增加标准化的剂量AUC0-24h拓扑替康内酯和总拓扑替康的含量分别约为2.0倍和2.5倍。高脂餐后和禁食状态下的暴露程度相似，而t max延迟了1.5至3小时(托泊替康内酯)和3至4小时(托泊替康总量)。
4.特殊人群
（1）肝功能不全：尚无肝功能不全患者口服拓扑替康的药代动力学研究。
（2）肾功能不全：一项交叉研究分析的结果表明，托泊替康内酯(服用托泊替康后的活性成分)的暴露随肾功能下降而增加。拓扑替康内酯的几何平均剂量归一化AUC (0-∞)肌酐清除率分别大于80 ml / min，50至80 ml / min和30至49 ml / min的受试者的最大血尿酸值分别为9.4、11.1 ng * h / ml。在此分析中，使用Cockcroft-Gault方法计算了肌酐清除率。如果使用针对体重校正的MDRD公式估算肾小球滤过率(ml / min)，则可获得相似的结果。肌酐清除率> 60 ml / min的患者已被纳入拓扑替康的疗效/安全性研究中。因此，已确定在肾功能轻度下降的患者中使用正常的起始剂量。具有肾功能不全的韩国患者通常比具有相同程度肾功能不全的亚洲患者更高。这一发现的临床意义尚不清楚。肌酐清除率值分别超过80 ml / min，50至80 ml / min和30的受试者中，韩国患者拓扑替康内酯的几何平均剂量标准化AUC (0-∞)值为7.9、12.9和19.7 ng * h / ml分别达到49毫升/分钟。除韩国人外，没有亚洲肾功能不全患者的数据。
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