去甲基化剂的作用是什么？

甲氨蝶呤(MTX)是一种众所周知的抗代谢物，它阻止二氢叶酸还原酶的作用，从而抑制叶酸的代谢。自1950年代以来它被广泛地用于治疗各种肿瘤和炎症疾病。最近，一种更有效的类似物普拉曲沙pralatrexate(PDX)已被开发并获得食品药品监督管理局(FDA)的批准，用于治疗外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。 据报道，至少有5个通常被启动子甲基化沉默的抑癌基因产物在真菌病真菌病(MF)和塞氏病综合症(SS)，FAS / CD95，FAS-配体，p16， p21和蛋白质中缺乏磷酸酶4调节亚基1(PP4R1)，这些基因和其他基因在许多其他癌症(例如TRAIL-R1，TRAIL-R2，p16，p21，hMLH1，MGMT和RASSF1A)中也被启动子甲基化沉默。 这些结果表明，去甲基化剂可以通过derepressing沉默的肿瘤抑制基因MF / SS患者受益。尽管FDA批准将其用于其他疾病，但传统的去甲基化剂(例如5-氮胞苷和地西他滨)具有毒性特征，因此不鼓励其用于治疗慢性皮肤淋巴瘤(例如MF / SS)。 叶酸拮抗剂最令人兴奋的方面之一最近的认识是，除了它们作为S期细胞周期抑制剂的公认作用外，它们还可以作为DNA甲基化抑制剂，最相关的实验使用已经完成的 MTX ; 但是，所有相关的叶酸拮抗剂均应具有相同的基本特性(请参阅后面的讨论)。 抑制DNA甲基化构成了一种新的作用机制和使用MTX和相关化合物治疗皮肤淋巴瘤的基本原理，它还为与其他与叶酸拮抗剂具有互补作用的疗法联合使用提供了新的依据，Bozic及其同事最近已经计算出组合疗法相对于单一疗法在癌症治疗中的优势。简而言之，他们使用数学模型表明，到肿瘤直径达到几毫米时，它可能会容纳成百上千个突变细胞对任何特定的单一疗法都有抵抗力。这通常会导致短期临床获益，随后导致治疗失败，因为耐药性突变肿瘤克隆会随着单一疗法的选择压力而增殖。相反，如果单个细胞中没有引起对两种药物交叉耐药的突变，则双重疗法在大多数情况下可长期控制疾病。如果两种药物针对不同的途径，则交叉耐药的机会将减少。对于疾病负担大，耐药突变体数量较多的患者，需要三联疗法。数学模型还表明，与2种药物同时进行治疗比序贯治疗有效得多。 这些数学模型的含义与叶酸拮抗剂有关，因为这些药物可以与具有不同作用机制并影响多种细胞途径的其他疗法联合使用，使用这种联合治疗方法，可以提高治疗效果的可能性。 更多普拉曲沙相关资讯：普拉曲沙在恶性胸膜间皮瘤中有活性吗？