关于地塞米松的作用机制和药动力学

据医生China了解到地塞米松(9α-氟-16α-甲基泼尼松龙)是一种强效的糖皮质激素，主要具有糖皮质激素作用。它几乎没有盐皮质激素的作用。它是1957年首次合成的，目的是寻找一种比当时的氢化可的松和其他类固醇具有更长作用时间的类固醇。下面我们来看看关于它的作用机制和药动力学： 作用机制： 皮质类固醇是在肾上腺皮质中产生的内源激素或其合成类似物。糖皮质激素进入细胞并结合细胞内受体。附着的热休克蛋白水解后释放出活化的类固醇受体复合物，该复合物被转运到细胞核中，并与DNA结合并修饰DNA糖皮质激素反应性元件和转录因子。这些修饰改变了DNA中靶基因向信使RNA的转录。mRNA离开细胞核，并指导细胞质核糖体上新蛋白质的合成。这些蛋白质从细胞中释放出来并引起生物学反应。低剂量和高剂量的糖皮质激素会增加抗炎化合物的生成，例如膜联蛋白-1，SLP1，MOP-1，IκB-α，GILZ和一氧化氮合酶，高剂量时会减少促炎化合物的生成包括细胞因子，趋化因子，粘附分子和促炎酶，例如磷脂酶A2和环氧合酶。 糖皮质激素作用的后果是广泛的，包括：通过增加糖异生，动员葡萄糖，引起高血糖症，从而增加胰岛素分泌和增加糖原存储;体内脂肪的重新分布;蛋白质分解 中性粒细胞增多和淋巴细胞减少;和免疫抑制。免疫抑制部分来自抑制负责细胞因子产生的激酶，部分来自抑制核转录因子NF-κB，NF-κB刺激炎症因子中细胞因子，趋化因子和其他分子的转录。糖皮质激素还通过激活诸如CREB，AP-1和NF-κB的转录因子来激活组蛋白脱乙酰基酶(HDAC2)。这会激活染色质，从而增加基因转录。糖皮质激素会增加炎症细胞(如嗜酸性粒细胞，T淋巴细胞，肥大细胞和巨噬细胞)的凋亡，从而降低细胞免疫反应和细胞因子的产生。 COVID-19中拟议的作用机制最病的COVID-19患者患有高炎症状态(细胞因子风暴)，其特征与罕见的血液学疾病称为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症相同。免疫抑制应有助于此类患者。相比之下，病毒感染早期的免疫抑制作用可能会导致病毒复制增加并加重疾病。ARS-CoV-2(nsp5)上的3C样蛋白酶抑制HDAC2转运到细胞核中，从而削弱其介导炎症和细胞因子反应的方式，因此地塞米松对组蛋白脱乙酰基酶的激活可能直接反对SARS-冠状病毒2。 在治疗实践中对糖皮质激素的适应症非常广泛，并且实际用途也相应地变化。例如，在地塞米松抑制试验中，在健康受试者中足以抑制肾上腺皮质醇(氢化可的松)分泌的剂量为地塞米松1mg。脑肿瘤患者每天服用16毫克，以减轻颅内压升高的症状。治疗成人的炎症和过敏性疾病的口服剂量范围是0.5-10 mg /天。 药代动力学： 在一项针对15例社区获得性肺炎患者的两组中地塞米松动力学的研究中，一组患者口服地塞米松6毫克/天，另一组口服4毫克/天。两组的表观分布体积为1 L / kg，但是口服给药后的半衰期约为7小时，而静脉给药后的半衰期为9小时。口服地塞米松的生物利用度为81%(95%CI = 54-121%)。但是地塞米松的生物半衰期更长，大约为36-54小时，而泼尼松龙的半衰期为18-36小时。 相关阅读推荐：《冠状病毒的突破：地塞米松是首个可挽救生命的药物》