奥贝胆酸治疗肝硬化时最主要的副作用是什么？

法尼醇X受体(FXR)是胆汁淤积性疾病治疗的有效靶点，批准用于临床的第一类FXR激动剂奥贝胆酸(OCA)，当以高于推荐剂量的剂量给予肝硬化原发性胆管性胆管炎患者时，会引起副作用，包括急性肝失代偿。 V-Maf禽肌腱膜纤维肉瘤癌基因同源物G(Mafg)和核因子-erythroid-2-related-factor-2(Nrf2)介导FXR的一些下游作用。在一项研究中，研究了在胆汁淤积的啮齿动物模型中，FXR / MafG / NRF2途径在OCA引起的肝毒性发展中的作用。通过胆管结扎(BDL)或对雄性Wistar大鼠和FXR -/-和FXR 施用α-萘基异硫氰酸酯(ANIT)诱发胆汁淤积+ / +小鼠。用OCA处理BDL和ANIT大鼠会加剧胆汁淤积的严重程度，肝细胞损伤并严重下调基底外侧转运蛋白的表达。 在小鼠中，遗传烧蚀FXR或通过其药理抑制3 - (萘 - 2 - 基) - 5 - (哌啶 - 4 - 基) - 1，2，4 - 恶二唑从MRP4的负调控中解救出来，并防止ANIT引起的肝损伤。通过RNAseq分析，我们发现FXR拮抗作用有效逆转了由OCA / ANIT处理调制的2100多个基因的转录，包括Mafg和Nrf2及其靶基因Cyp7a1，Cyp8b1，Mat1a，Mat2a，Gss。肝脏递送siRNA反义或S-腺苷甲硫氨酸的遗传和药理学Mafg抑制作用有效地挽救了ANIT / OCA造成的损害。相反，萝卜硫烷对Nrf2的诱导是保护性的。 胆汁淤积中由FXR激动引起的肝损伤是FXR依赖性的，并且可以通过FXR和Mafg拮抗作用或Nrf2诱导来逆转。 更多奥贝胆酸相关资讯：肝纤维化患者可以使用奥贝胆酸吗？ 更多药品相关推荐：奥希替尼、艾乐替尼、易瑞沙/吉非替尼、达拉非尼