帕纳替尼联合用药或带来新效果？

在慢性粒细胞性白血病(CML)和Ph + ALL患者中发现的T315I突变是对包括伊马替尼在内的BCR / ABL激酶抑制剂耐药的最严重的突变之一，并且仅对ponatinib(PNT)有反应。但是，需要新颖的策略来减少威胁生命的PNT不良反应，包括缺血性心血管疾病。 我们检查了PNT诱导的针对T315I(+)Ph + ALL细胞系TccY / Sr的细胞毒性机制。PNT诱导凋亡(增加亚G1细胞，并裂解caspase3和PARP)，并抑制MCL1，cyclin D2和c-myc的蛋白表达，这被蛋白酶体抑制剂MG132逆转，表明PNT增强了蛋白酶体降解。在BCL2家族抑制剂中，MCL1抑制剂(maritoclax和AZD5991)强烈诱导细胞死亡，显示TccY / Sr细胞的MCL1依赖性存活。在T315I(+)MEGA2 / STIR细胞中也观察到PNT降低了MCL1和c-myc表达。PNT抑制PI3K激活，然后抑制AKT和GSK3去磷酸化。PI3K / AKT抑制剂模仿了PNT，表明PI3K / AKT信号传导对于TccY / Sr细胞的存活很重要。 此外，GSK3抑制剂(SB216763)减少了PNT诱导的细胞毒性以及c-myc和MCL1的降解。AZD5991表现出与PNT，抗癌药和Venetoclax(BCL2抑制剂)的协同作用，表明MCL1抑制剂可单独使用或联合使用作为Ph +白血病患者的未来临床选择。 提示PI3K / AKT信号对于TccY / Sr细胞的存活很重要。此外，GSK3抑制剂(SB216763)减少了PNT诱导的细胞毒性以及c-myc和MCL1的降解。AZD5991表现出与PNT，抗癌药和Venetoclax(BCL2抑制剂)的协同作用，表明MCL1抑制剂可单独使用或联合使用作为Ph +白血病患者的未来临床选择。 更多帕纳替尼相关资讯：帕纳替尼临床不良反应的管理 热门药品相关推荐：维纳托克、帕纳替尼、伊布替尼