酶抑制显示克服前列腺癌去势抵抗的希望

抑制类固醇硫酸酯酶显示出早期活性，是去势抵抗性前列腺癌的一种精确选择，包括增强对恩杂鲁胺反应的潜力。根据2020年医学博士Allen Gao提出的临床前研究，抑制类固醇硫酸酯酶(STS)可能是治疗去势抵抗性前列腺癌(CRPC)和改善其对恩杂鲁胺(Xtandi)反应的可行策略。 医学博士Allen Gao报道了一系列研究，这些研究表明STS可增加CRPC细胞内分泌的雄激素，促进CRPC进程，并赋予对enzalutamide和乙酸阿比特龙酯(Zytiga)的抗性，而对该酶的抑制可抑制癌细胞的生长并改善enzalutamide的治疗。 加奥是加利福尼亚萨克拉曼多市加州大学戴维斯分校医学院泌尿学教授，他描述了使用STS抑制疗法治疗晚期前列腺癌的基本原理。 高解释说：“硫酸脱氢表雄酮硫酸盐(DHEAS)是男性循环中最丰富的类固醇，可以转运到前列腺癌细胞中，并可以通过STS转化为DHEA。” “然后，DHEA被进一步加工成更具生物活性的化合物，睾丸激素和二氢睾丸激素。” 高继续说：“在阿比特龙治疗的前列腺癌患者中，DHEAS的循环浓度仍然很高。循环中的DHEAS的水平比循环睾丸的去势水平高4000倍，可作为治疗的场所。内分泌雄激素合成。” 作为探索抑制STS的一种治疗策略的第一步，Gao及其同事进行了研究，以确认STS在CRPC细胞中表达。在两个独立的实验中，他们发现与良性前列腺癌和原发性肿瘤细胞相比，STS在转移性前列腺癌细胞中过表达。 接下来，他们表明STS表达与前列腺癌的生长有关。通过使用C4-2B细胞，Gao及其同事证明了使用STS特异性siRNA下调STS表达可减少细胞生长和雄激素信号传导。 研究人员研究了STS与内分泌雄激素合成之间的关系后，发现补充DHEAS时，与对照相比，过表达STS的细胞产生的细胞内睾丸激素增加。过表达STS的细胞也显示出对enzalutamide的抗性增加。 展望未来，研究人员通过合成11种潜在的STS抑制剂家族来探索STS作为治疗靶标。新化合物的初步测试表明，它们的STS抑制活性与减少VCaP细胞生长的作用之间具有相关性。选择了2种最有效的STS抑制剂用于在去势复发的VCaP异种移植肿瘤小鼠模型中进行的体内媒介物对照研究中。两种STS抑制剂均可显着抑制肿瘤生长。 在相同小鼠模型中进行的第二项实验中，将动物用媒介物，恩杂鲁胺，一种STS抑制剂或恩杂鲁胺加STS抑制剂治疗。根据肿瘤大小和增殖的测定确定治疗效果，结果表明，对于两种结果，联合治疗方案均能达到最佳效果。 Gao指出，尚未对STS抑制剂候选物进行广泛的毒性测试。然而，基于有限的初步观察，在小鼠中没有出现信号。 现场虚拟会议由德国杜塞尔多夫海因里希海涅大学泌尿外科教授兼主席彼得·阿尔伯斯(Peter Albers)主持。Albers将这项工作描述为前列腺癌研究中的一项突破性研究。 他说：“结果非常有趣，并可能改变转移性前列腺癌的治疗方法。” “我们希望您能继续进行这项工作，因为这对于理解内分泌对前列腺癌的抵抗力很重要，并且在新药出现时可能会有用。” 会议上，该研究在肿瘤学最佳摘要会议中获得一等奖。Gao是选定的STS小分子抑制剂的专利申请的共同发明人。 相关阅读推荐：《免疫药联合奥拉帕尼能治疗前列腺癌吗？》