乐伐替尼抗肿瘤作用的机制
据医生China了解乐伐替尼对人甲状腺癌裸鼠移植瘤血管生成的抑制作用,用同样的11个人类甲状腺癌异种移植模型评价乐伐替尼的抗血管生成活性。肿瘤组织切除后的第二天,最后一次服用荷瘤裸鼠移植瘤已经治疗的乐伐替尼剂量10或100毫克/公斤。
用抗内皮细胞标记cd31的抗体免疫组化染色肿瘤微血管,并分析肿瘤组织内的mvd。10mg/kg时,5例dtc异种移植物中有4例mvd明显降低,100mg/kg时,5例dtc异种移植物中有4例mvd明显降低。在所测试的11个人类甲状腺癌异种移植物模型中,人类mtctt异种移植物的mvds最低,而乐伐替尼并没有降低tt异种移植物中的mvds。5种atc异种移植模型的mvds在10和100mg/kg时均显着降低。
这些结果表明,乐伐替尼在几乎所有dtc和atc模型中都表现出抗血管生成的活性,而在mtc模型中则没有。这种抗血管生成的活性可以解释乐伐替尼抗肿瘤作用的机制。然而,另一个机制也可能有助于乐伐替尼对人类mtctt模型的抗肿瘤活性,因为乐伐替尼在这个模型中并没有降低mvd。
我们分别用抗sma抗体和抗cd31抗体染色周细胞和内皮细胞,对5个dtc异种移植模型进行免疫组织化学分析,因为据报道用vegf信号抑制剂治疗增加了周细胞与内皮细胞的关联(周细胞覆盖率),这是一个与获得抵抗有关的事件。
K1和ro82-w1细胞的周细胞覆盖率低于其他3种dtc细胞类型。有趣的是,k1和ro82-w-1的mvds(200/mm3)也比其他3个dtc细胞系(200/mm3)高。在低剂量1ー10mg/kg的k1和ro82-w-1模型中,乐伐替尼显示出明显的抗肿瘤活性。这些血管参数(周细胞覆盖率低,mvd高)以及乐伐替尼的抗肿瘤活性表明,乐伐替尼的抗血管生成活性是乐伐替尼抗肿瘤作用的机制。
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