乐伐替尼的研发历史

　　乐伐替尼的发展历程：这是一个新生血管生成抑制剂的探索性研究，主要抑制血管内皮生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体，kit和ret。乐伐替尼是一种非常有效的肿瘤血管生成抑制剂，同时干扰这些肿瘤血管生成相关分子，抑制细胞生长因子和纤维细胞生长因子介导的生长信号。患者每天服用24毫克的剂量是根据治疗实体肿瘤的一期试验和其他随后对其他类型癌症的研究结果确定的。但是，在另一个针对乐伐替尼代谢对肝癌患者肝功能影响的一期试验后，剂量减少到12毫克。在日本和韩国进行的第二阶段研究，证实了乐伐替尼的高抗肿瘤活性和可控制的不良事件。

　　乐伐替尼对肝癌的安全性与体重的关系：在第二阶段研究中，不论体重和体表面积，都按照每天12毫克的剂量来服用，导致大部分患者剂量减少:46名患者中有34人(74%)因治疗相关的不良事件而调整剂量，10名患者(22%)因毒性而停药。医学专家对患者特征的仔细检查表明，和体重和血清乐这些有关系，乐伐替尼的治疗效果可能与剂量减少或早期停药有关。更确切地说，那些在接受乐伐替尼治疗后30天内减少剂量或早期停药的患者体重明显减轻(中位体重，54.1比67.6kg)，乐伐替尼的最低血药浓度明显升高(低谷浓度，62.4比33.9ng/ml)。

　　肝癌患者服用乐伐替尼后的体重与血浆水平的关系：在第一和第二阶段研究之后，我们对参与这些试验的65名肝癌患者、155名实体癌患者和232名参与其他临床研究的健康人进行了人群药代动力学分析。体重与血浆水平(用血药浓度-时间曲线下面的面积[auc]表示)之间的关系。这种趋势在肝癌患者中比在其他类型的实体癌患者中更为明显，表明这种关系特别影响肝癌患者。

　　乐伐替尼药代动力学与剂量减少或停药的关系：将45例肝癌患者分为低auc组(2,050ngh/ml)、中auc组(2,050ngh/ml，≤2,750ngh/ml)和高auc组(2,750ngh/ml)，观察auc与雷维替尼减量或停药时间的关系。图表可以清楚地表明，减少剂量或停药时间随着auc的增加而减少。体重减轻也与减少剂量或停药的时间有关，减少剂量或停药的时间随体重减少而减少，这表明体重较轻的患者需要比体重较重的患者更早减少剂量或停药。

　　肝癌治疗中乐伐替尼调整的最佳体重和auc截止值：乐伐替尼的停药、血药浓度和体重之间有很强的相关性，说明根据体重和体重调整剂量可以提高乐伐替尼治疗肝癌的安全性。计算每个体重截止值预测早期发生(治疗开始后30天内)减少剂量和停药的灵敏度和特异度值，绘制ROC曲线曲线。最能有效区分早期停药或减少剂量的高危人群的最佳体重截止值为57.8kg，敏感性为0.77，特异性为0.67(假阳性率为0.33)。同样，最佳auc截止值为2,430ngh/ml，敏感性为0.71，特异性为0.71(假阳性率为0.29)。

　　维持auc在一定范围内和剂量调整在肝癌治疗中有很重要的意义，对于性别、体重、年龄、肝功能、血小板计数、东部合作肿瘤组表现、child-pugh级别、肝炎病毒状态、门静脉癌栓、化疗前、抗高血压治疗前、手术前等因素，auc更能预测乐伐替尼的早期停药或剂量减少。一个自动概率曲线可预测乐伐替尼的早期撤药或剂量减少。因此，auc需要维持在一定水平以下，以减少早期停药或剂量减少的发生，例如，乐伐替尼剂量调整，以维持auc值低于最佳截止值(2,430ngh/ml)。体重60kg患者的auc值在1,540ー2,050ngh/ml之间，体重≥60kg患者的auc值在1,410ー2,310ngh/ml之间。这些auc范围相当相似，低于2,430纳克/小时/毫升的两个体重类别，表明这种体重剂量调整可以有效地减少早期撤出和剂量的乐伐替尼。

　　乐伐替尼治疗原发性肝癌的auc值与疗效的关系：由于降低auc的乐伐替尼剂量调整可能影响疗效，参加ii期试验初始日剂量12mg的患者分为低auc组(2,050ngh/ml)、中度auc组(2,050ngh/ml，≤2,750ngh/ml)和高auc组(2,750ngh/ml)，以检查auc与疗效之间的关系。目的是为了探讨不同年龄组患者的血清流变学特征及血清流变学特征。这表明即使在auc很小的情况下，仍然可以保持一定程度的疗效。

　　2017年6月4日，在美国临床肿瘤学会年度会议上，公布了对乐伐替尼的第三阶段试验结果。未接受全身化疗的无法切除的肝癌患者按1:1的比例随机分组。治疗一直持续到疾病进展或发生不良反应为止。主要终点为手术操作的非劣效性，预定的非劣效性指标为1.08。次要终点为无进展生存期、ttp、客观有效率和安全性。

　　在登记的954例患者中，478例和476例分别归入乐伐替尼组和索拉非尼组。主要手术终点的非劣效性得到统计学证实(13.6个月对12.3个月;危险比为0.92[95%ci，0.79-1.06]])。乐伐替尼组pfs、ttp和orr的增加具有统计学意义。乐伐替尼的常见不良反应是高血压、腹泻、食欲减退、体重减轻和疲劳，这与以前的研究结果很一致。

　　因为这项研究没有将甲胎蛋白水平作为一个分层因素，乐伐替尼组比索拉非尼组包括了更多afp水平高(≥200ng/ml)的患者。在调整了afp的不平衡后，根据事后分析，乐伐替尼在os方面名义上优于索拉非尼，综合起来，反映试验结果显示，乐伐替尼在os方面在统计学上不逊于索拉非尼，在pfs，ttp和orr方面在统计学和临床上均有显着改善，这表明乐伐替尼对于不能手术的hcc患者是非常有希望的一线治疗。

　　过去10年来的第一次，证实了索拉非尼替代疗法的非劣性。该反射试验是第一个采用非劣效试验设计的抗肝癌试验，每日剂量(12或8毫克)以体重为基础。吉迪恩研究根据患者的情况使用了不同剂量的索拉非尼，45.5%的日本亚群初始剂量为800毫克，然而，没有明确证据表明较低的索拉非尼剂量有效。在反射试验中，所有体重类别的药效保持不变，毒性也保持在可接受的范围内。特别是，手足综合征的病例很少，患者能够持续治疗更长的时间(乐伐替尼为5.7个月，而索拉非尼为3.7个月)。抗肿瘤活性高，有效率为24%。甲胎蛋白水平和大血管浸润未被作为独立的分层因素，导致不利于乐伐替尼治疗组的不平衡，索拉非尼治疗组有较高数量的索拉非尼治疗反应性丙型肝炎患者。这可能是为什么乐伐替尼在os的优势没有被证实的原因之一。

　　此外，排除肿瘤血栓侵犯门静脉主干(vp4)和肿瘤占肝脏50%以上的患者可能导致选择性招募极有可能接受试验后治疗的患者，从而在两个治疗上都有良好的预后。如果是这样，试验后治疗可能有助于延长乐伐替尼和索拉非尼进展后生存期，使得乐伐替尼的os效益可能被稀释，因为当进展后生存期较长时，os的危险率变高。当反映试验开始时，按afp水平分层并不常见，而且事实上，过去和正在进行的一线治疗的相关临床研究都不包括分层因素中的afp。此外，根据llovet等人的报告，甲胎蛋白水平不是一线临床试验分层的推荐因素。通过协方差分析来解决afp的不平衡，显示与索拉非尼相比，乐伐替尼对os有显着的改善(名义p0.0342)。

　　以上的实验也充分的证明了：乐伐替尼的治疗效果优于索拉非尼，乐伐替尼是大约10年前批准索拉非尼用于肝癌治疗以来，统计学上证实非劣于索拉非尼的首个抗肝癌药物。2017年6月，在世界其他地方之前，日本已经提交了肝癌的额外适应症申请。因此，在不久的将来，乐伐替尼之外的其他治疗方法将可用于治疗无法切除的肝癌。包括酪氨酸激酶抑制剂(如乐伐替尼)和免疫检查点抑制剂的联合治疗有望成为未来的治疗策略。

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