安杂鲁胺(恩杂鲁胺)对DNA损伤修复因子的作用

　　据医生China了解前列腺癌是威胁全球男性的第二大癌症，前列腺癌每年都可以造成超过25万人死亡。我国随着社会老龄化、人口城市化、膳食结构西方化，前列腺癌发病率呈显著增长趋势，对男性的生命健康构成威胁。而常规手术治疗、内分泌及化学药物疗法已难以进一步提高疗效。

　　恩杂鲁胺/安杂鲁胺是公认的治疗转移性前列腺癌的药物，可用于激素敏感型和转移性去势抵前列腺癌。而且近年来也一直在进行第二代ADT药物作为一线药物与放疗等局部治疗相结合的研究。因此，了解第二代ADT制剂如何增强对放疗的敏感性会有助于提高疾病控制率，十分重要。然而恩杂鲁胺放射增敏作用的具体因素和机制也尚未建立。本研究目的就要阐明恩杂鲁胺作为辐射增敏剂的作用机制，从而来提高放疗对雄激素依赖性和雄激素非依赖性前列腺癌的疗效。

　　放射增敏的关键机制之一是DNA损伤修复途径的改变。因此研究了DNA损伤修复通路的早期反应元件，确定恩杂鲁胺是否改变了DNA损伤识别和信号传导的初始因子。结果发现恩杂鲁胺抑制了辐射诱导的DNA双链断裂的修复。此处采用了定量群落形成试验来探究恩杂鲁胺对雄激素敏感22Rv1细胞和雄激素非依赖生长DU145细胞的放射敏化作用。经分析表明DMSO +辐照曲线与恩杂鲁胺 +辐照曲线有显著差异，清楚地表明了恩杂鲁胺治疗放射增敏了前列腺癌细胞，不受雄激素反应支配。

　　虽然已知放射增敏机制是通过AR活性介导的，但本项目旨在利用多种人雄激素敏感(LNCaP)和去势抵抗前列腺癌(22Rv1和DU145)模型揭示恩杂鲁胺对DNA损伤修复因子的具体作用。由上述结果可知，恩杂鲁胺引起前列腺癌的放射增敏是通过减少DNA修复介导的，表现为DNA损伤修复因子的表达增加和持续时间延长。通过在AR依赖性和AR非依赖性前列腺癌细胞系以及耐药患者来源的异种移植体中进行测试后，本研究也为恩杂鲁胺作为放射增敏剂与XRT同时用于治疗前列腺癌提供了基本的机制支持。

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