如何提高前列腺癌药阿比特龙和恩杂鲁胺的有效性？

　　据医生China了解2012年8月31日，美国FDA批准了 Xtandi(Enzalutamide，恩杂鲁胺)，用于治疗转移性对去势治疗无效的前列腺癌，用该药治疗的患者之前需已接受过多西紫杉醇的治疗。恩杂鲁胺是一种白色结晶非吸湿性固体。实际上不溶于水。以口服给药液体充填明胶胶囊供应。每粒胶囊含40 mg的enzalutamide在辛酰己酰聚氧甘油酯中为溶液。

　　雄激素可促进前列腺癌细胞的生长。已经开发出激素疗法(或叫做“抗雄激素”疗法)来对抗这种活动。这些治疗靶向对晚期前列腺癌有效，但受到一种称为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的耐药性的阻碍。这种抵抗的最常见原因是AR的量和活性的增加。已有的研究表明，超过50%的CRPC患者存在AR的增多或突变，并且AR的增多与对下一代AR抑制剂的更大抗性相关，如：阿比特龙和恩杂鲁胺。

　　研究揭示了前列腺癌的AR活性存在差异。值得注意的是，这些差异发生在AR未发生基因突变的情况下，多数存在于CRPC患者中。该研究团队团队首先分离出具有低AR活性和高AR活性的前列腺癌细胞。他们发现，在没有AR蛋白表达变化的情况下，那些具有高AR表达的患者对恩杂鲁胺的敏感性较低。接下来，科学家们确定了AR高表达细胞中存在的三种最活跃基因：GREB1，KLF8和GHRHR。在这三种基因中，研究人员优先对GREB1基因进行了进一步的研究，因为它在具有高AR活性的原发性前列腺肿瘤中的表达水平最高。

　　专家分析：GREB1通过一种新的机制增加了AR的活性：首先结合AR并通过募集AR共激活因子促进其活性;并且还提高了AR与DNA结合的效率，这进一步增强了AR活性。重要的是，研究小组发现，将AR表达水平高的GREB1细胞抑制到低表达的状态，可提高恩杂鲁胺治疗的有效性。

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