利巴韦林临床前安全性数据如何？

　　在已进行充分研究的所有动物中，利巴韦林的剂量均远低于建议的人类剂量，具有胚胎毒性和/或致畸性。注意到头骨，上颚，眼睛，下颌，四肢，骨骼和胃肠道畸形，致畸作用的发生率和严重性随剂量的增加而增加，胎儿和后代的存活率降低。

　　在动物研究中，包括对狗和猴子的研究中，红细胞是利巴韦林毒性的主要靶标。贫血在开始给药后不久发生，但在停止治疗后可迅速逆转，在亚慢性研究中，仅在高剂量160毫克/千克/天的大鼠中观察到了发育不良性贫血。

　　在利巴韦林的重复剂量啮齿动物和狗毒性研究中，在亚慢性研究中，在给予利巴韦林的猴子中短暂地反复发现了白细胞和/或淋巴细胞计数的降低。重复剂量大鼠毒性研究显示胸腺淋巴样消耗和/或脾脏胸腺依赖性区域(小动脉淋巴样鞘，白髓)和肠系膜淋巴结的消耗。用利巴韦林重复给药狗后，发现十二指肠肠隐窝的扩张/坏死增加，以及小肠的慢性炎症和回肠糜烂。

　　在小鼠重复剂量研究中，研究了利巴韦林诱导的睾丸和精子的作用，在远低于治疗剂量的动物中，精子发生了异常。停止治疗后，在一个或两个生精周期内，基本上从利巴韦林诱导的睾丸毒性中完全恢复。

　　遗传毒性研究表明，利巴韦林确实具有一定的遗传毒性活性。利巴韦林在体外转化试验中具有活性。在体内小鼠微核试验中观察到了基因毒性活性。大鼠的显性致死试验为阴性，表明如果在大鼠中发生突变，则它们不会通过雄配子传播。利巴韦林可能是人类致癌物。

　　联合使用利巴韦林和聚乙二醇干扰素α-2a对猴子没有产生任何意外的毒性。与治疗有关的主要变化是可逆性轻度至中度贫血，其严重程度高于任何一种活性物质所产生的严重程度。

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