二代FLT3抑制剂Xospata获批，治疗FLT3突变复发/难治AML

  日本药企安斯泰来(Astellas)近日宣布，加拿大卫生部(Health Canada)已批准靶向抗癌药Xospata(gilteritinib)，该药是一种每日一次的口服药物，作为一种单药疗法，用于治疗携带FLT3突变(FLT3mut+)的复发性(疾病复发)或难治性(药物难治)急性髓性白血病(AML)成人患者。Xospata有潜力改善携带2种最常见类型突变AML患者的预后——FLT3跨膜区内部串联重复(ITD)和FLT3酪氨酸激酶结构域(TKD)突变。 值得一提的是，Xospata是加拿大卫生部批准的首个也是唯一一个针对携带FLT3突变的复发或难治性AML患者的靶向疗法。Xospata的批准，也标志着安斯泰来在加拿大进入了血液癌症治疗领域。 加拿大多伦多玛格丽特公主医院癌症中心(Princess Margaret cancer Centre)血液学家兼临床研究员Andre Schuh博士表示：“AML是一种威胁生命的癌症，在加拿大的总体5年生存率只有20%左右。复发性AML的再治疗尤其困难，尤其是在FLT3突变的情况下。Xospata的批准是过去40年来AML治疗方面为数不多的进展之一，为FLT3突变的患者提供了一种新的选择，有可能导致病情缓解和显著延长生存期。” AML是一种影响血液和骨髓的癌症，如果不进行治疗，病情会迅速进展。一旦患者复发或药物难治，治疗选择将非常有限。AML发病率随着年龄的增长而增加，2016年的平均确诊年龄为68.5岁，这是有数据可查的最近的一年。AML与多种基因突变有关，大约30%的患者可检测出FLT3突变。然而，AML患者的FTL3突变状态可能在治疗过程中改变，即使在复发之后。由于FLT3突变AML的预后较差，应确定患者的突变状态，以帮助确定最佳治疗方法。 此次批准，基于III期ADMIRAL试验的结果，该试验调查了Xospata与挽救性化疗治疗复发性或难治性FLT3mut+AML患者的疗效和安全性。结果显示，与挽救性化疗组相比，Xospata治疗组患者总生存期(OS)显著延长(中位OS：9.3个月 vs 5.6个月，HR=0.64[95%CI:0.49-0.83]，p=0.0004)、一年生存率提高一倍(37% vs 17%)、伴有完全或部分血液学恢复的完全缓解率提高一倍(34.0% vs 15.3%)。安全性方面，Xospata治疗组最常见的≥3级不良事件为发热性中性粒细胞减少(45.9%)、贫血(40.7%)、血小板减少(22.8%)。 Xospata属于第二代FLT3抑制剂，针对FLT3跨膜区内部串联重复(ITD)和FLT3酪氨酸激酶结构域(TKD)这2种不同的突变具有抑制作用。FLT3-ITD突变影响约30%的AML患者，与恶化的无病生存和总体生存相关。FLT3-TKD突变影响约7%的AML患者。尽管对这些突变的影响还不太清楚，但它们与治疗耐药性有关。 Xospata是通过与日本寿制药株式会社(Kotobuki Pharmaceutical)的研究合作发现，安斯泰来拥有开发、制造、潜在商业化Xospata的独家全球权利。在美国、日本、欧盟，Xospata均被授予了孤儿药资格，在美国还被授予快速通道资格，在日本被授予SAKIGAKE资格。 在2018年10月，Xospata率先在日本获得批准，用于治疗FLT3突变的复发或难治性AML成人患者。2018年11月底，Xospata获美国FDA批准，成为用于复发性或难治性AML患者群体的首个FLT3靶向制剂，也标志着安斯泰来进入了美国血液癌症治疗领域。2019年5月，FDA批准了Xospata的一份补充新药申请(sNDA)，更新Xospata的美国产品标签，纳入来自III期ADMIRAL试验的最终OS数据。在欧盟，Xospata于2019年10月获得批准，单药治疗携带FLT3突变(FLT3mut+)的复发性或难治性AML成人患者。 FLT3抑制剂方面，诺华靶向抗癌药Rydapt(midostaurin)于2017年4月获FDA批准治疗FLT3突变阳性新诊AML成人患者，成为全球首个一线治疗FLT3突变阳性AML的靶向药物。