对于克唑替尼耐药,色瑞替尼可克服治疗ALK阳性NSLCC

  目前，ALK(间变性淋巴瘤激酶)靶点的药物有克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼、劳拉替尼等。 对于克唑替尼治疗失败的晚期ALK重排非小细胞肺癌(NSCLC)患者，第二代ALK抑制剂色瑞替尼能够带来显著的临床获益。在这类患者中，色瑞替尼是一种更有效的治疗方法。 在克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼、劳拉替尼抑制ALK能力进行对比： 第一、色瑞替尼可克服克唑替尼获得性耐药，抑制突变靶点包括L1196M、 G1269A、 S1206Y 和 I1171T(表1)。在异种移瘤植模型中，色瑞替尼25mg/kg比克唑替尼100 mg/kg可更有效抑制携带L1196M突变肿瘤。色瑞替尼可透过血脑屏障，脑血浓度比值15%。 第二、色瑞替尼抑制体内肿瘤生长时间(H2228小鼠模型上100%肿瘤退缩)比克唑替尼更长(图1)。治疗2周后，克唑替尼和色瑞替尼均观察到肿瘤退缩，但色瑞替尼治疗(50 mg/kg)治疗结束后持续完全缓解4个月，而克唑替尼可用于经CFDA 批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。其中(100mg/kg)2周后肿瘤就开始生长。另外，在鼠应用的100 mg/kg克唑替尼剂量比人最大耐受剂量(克唑替尼 250 mg ，每日2次)高3~5倍，但是25–50 mg/kg给鼠剂量与人750 mg剂量相似。 第三、色瑞替尼抑制ALK能力约为克唑替尼的20倍(IC50值0.15 nM对比3 nM,表1)。在 ALK阳性NSCLC细胞系H2228 和H3122中，色瑞替尼抑制能力是克唑替尼的28倍和39倍。克唑替尼可抑制MET和ALK,色瑞替尼对MET无作用。色瑞替尼抑制ROS1和IGF-1R ，但以ALK为主。色瑞替尼抑制ROS1、IGF-1R和 MET的IC50值分别为142 nM, 410 nM和1339 nM. 所以得出结论：色瑞替尼可克服克唑替尼耐药，对ALK抑制剂治疗和未治疗ALK阳性NSLCC均有效，特别是脑转移，另外安全性高毒性可控。 相关阅读推荐：《克唑替尼常见的不良反应是什么？》