研究发现PD-1抗体能杀死T细胞

美国Augusta大学Verma等发现，PD-1抗体会作用于没有被肿瘤相关抗原激活或激活不充分的杀伤性T细胞，导致这些细胞功能紊乱，最终抑制有抗肿瘤活性T细胞的抗肿瘤能力，甚至杀死这些能抗癌的T细胞。此前有大量研究表明，很多肿瘤患者体内，存在大量未被肿瘤相关抗原激活或激活不充分的杀伤性T细胞。研究者发现，在PD-1抗体治疗同时，如果给荷瘤小鼠足够的抗原刺激，如抗肿瘤疫苗治疗，就可以根除肿瘤对PD-1抗体的耐药性。但在PD-1抗体治疗后再使用抗肿瘤疫苗治疗则无效，甚至连疫苗的抗肿瘤效果也被消解了，为了探讨解决大部分肿瘤对PD-1抗体的耐药性，研究者尝试将抗肿瘤疫苗与PD-1抗体联合使用。

理论上讲，抗肿瘤疫苗可增加杀伤性T细胞的抗原暴露和激活，而PD-1抗体可解除肿瘤对免疫细胞的抑制，把这两种疗法联合使用，应该可以优势互补，但研究者发现了一个奇怪的现象，给小鼠单独注射PD-1抗体，与不治疗的对照组相比，杀伤性T细胞和抗原特异性杀伤性T细胞均无显著差异，小鼠的肿瘤也无明显改变，因为已经耐药，给小鼠单独注射抗肿瘤疫苗，小鼠体内的抗原特异性杀伤性T细胞数量增多，提示疫苗发挥了作用，只不过抗肿瘤效果不明显，小鼠肿瘤无显著改变。把疫苗和PD-1抗体同时注射给小鼠，小鼠体内抗原特异性杀伤性T细胞数量就更多了，小鼠存活率明显提高了，提示二者联合是有增效的，最后一组先注射PD-1抗体，3天后再注射抗肿瘤疫苗，结果小鼠的肿瘤生长失控了，PD-1抗体联合抗肿瘤疫苗完全无效，就像没有接受治疗一样。研究者在其他PD-1抗体耐药的小鼠模型中重复了一遍实验，结果一致。 研究者还发现，T细胞的凋亡不是PD-1抗体激活最终诱导的细胞死亡，而极有可能是PD-1信号与TCR信号的串扰，导致T细胞功能紊乱，最终走向死亡。 相关阅读推荐：《帕博利珠单抗治疗儿童罕见实体瘤》