克唑替尼在NSCLC中的耐药机制是什么？

  约5%的NSCLC患者存在ALK基因重排。ALK重排肿瘤依赖ALK生长和生存，对ALK抑制剂(如克霉素)敏感。但由于耐药，大多数患者在12个月内复发。 克霉素是一种口服小分子碱性酪氨酸酶抑制剂。Seretinib对克霉素敏感和耐药的NSCLC患者均有效。seretinib的抗肿瘤作用强于克霉素。 Ros1是人类ALK基因的同源物，克拉唑替尼是Ros1的有效抑制剂。2013年，Awad和他的同事在《新英格兰杂志》上报道，cd-ros1编码基因激酶(g2032r)的突变导致了对克拉唑替尼的耐药性。因此，我们相信这将有助于我们探索如何克服由ros1重排引起的NSCLC的耐药性。 结果表明，克霉素和seretinib与未突变的ros1基因有效结合。然而，g2032r突变与这两种复合物的结合效果有显著差异。由于精氨酸的空间效应，在g2032r突变中克拉唑替尼的位置和构象发生了显著变化，从而削弱了二者之间的结合，导致耐药。 相关阅读推荐：《克唑替尼可能会增加肝损伤发生率》