奥希替尼的耐药原因?

奥希替尼是一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂，可与T790M,L858R及19号外显子缺失等特异的EGFR突变结合。在T790M(一代EGFRTKI类靶向药物最常见的耐药因子)中，奥希替尼选择性地用于敏感性和抗药性突变。 在进行临床研究之前，我们必须先了解三代EGFR抑制剂耐药的原因。按抗药性突变基因的类型，可分为以下两类： 第一、突变在EGFR内。 大多数导致奥希替尼抗药性的原因是EGFR中新的突变C797S的再次出现(大约40%概率)。除C797S外，在G796S/R,L718Q,L747P,L792F/Y/H中也发现了其它突变。这种突变会改变EGFR和奥希替尼的结合能力，从而导致抗药性。可将肿瘤细胞理解为无视交警引擎的升级，直接冲关。 第二、突变在EGFR外。 除了EGFR突变外，顾名思义，由于EGFR药物的耐药性，患者发生了超出EGFR系统的全新突变。除EGFR外，还有许多基因突变，如MET扩增、HER2扩增或突变、HGF过表达、CRKL扩增、NF1缺失、HGFR3活化、KRAS突变或BRAF突变等。 总的来说，MET扩增和RAS-MARK信号通路激活是产生奥希替尼抗药性的常见机制。这种抗药性突变，可以使肿瘤细胞避开奥希替尼的抑制，恢复生长信号，从而使癌细胞产生抗药性。正如交通警察设置路障来拦截违例车辆，而违例车辆却选择其它道路来逃避拦截以达到目的。 除这些EGFR的内外突变外，当然还有许多其他的原因，比如小细胞转化，或者大约10~20%的其他未知的抗药性因素。总而言之，肿瘤细胞是比较聪明的，它们通过各种变化来对抗药物，肿瘤治疗就是和肿瘤细胞的博弈。 相关阅读推荐：《孟加拉奥希替尼的优势与劣势分析》