艾乐替尼有如此好的疗效的原因?

艾乐替尼是一种激酶抑制剂，它可以被FDA认可的检测方法检测到，该药物可以对间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性转移的非小细胞肺癌(NSCLC)患者进行治疗。 艾乐替尼是一种高效间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，在ALK阳性非小细胞肺癌I/II期临床试验中表现出良好的活性及安全性。接受克唑替尼治疗后出现疾病进展或对克唑替尼不耐受的ALK阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。 原因： 一是缓解深度加深。 对于实体瘤，DpR(depthofResponse)被定义为：靶向病变从基线开始一直延伸到最大肿瘤缩小。采用DpR进行评估的好处在于：与ORR相比(仅能区分有肿瘤反应与无肿瘤反应)，它是一种对病例个体更有测量意义的指标，并能反映出肿瘤在最终事件到达时间之前的反应(PFS,OS)。 根据病变缩小程度，将DpR分为5组(未缩小，1-25%,26-50%,51-75%,76-100%),2017年一项研究表明，接受ALKi治疗且DpR达到良好水平的患者(50%)有更好的长期生存趋势(AdjustedOSHR0.28,PFSHR0.05) 在ALEX实验中，艾乐替尼对ALK激酶域的亲和力较强。艾乐替尼可以更有效地抑制肿瘤生长，DpR更显著，并最终获得更长的PFS。 二是防止脑转移。 研究结果显示，在Crizotinib组和Alectinib组中，累积CNS进展发生率在12个月内分别为41.4%和9.4%。与其他药物相比，Alectinib能够有效地防止脑转移，并能有效地渗透中枢神经系统。Crizotinib和Ceritinib等ALK抑制剂可以通过血脑屏障进入脑，但是血脑屏障含有P-gp和BCRP等药物外排转运蛋白，它们可以通过主动外排作用将药物从出血脑屏障中清除出去，然后穿过血脑屏障进入CNS。 由于Crizotinib是P-gp的作用底物，而Ceritinib是P-gp和BCRP的共同底物，所以Crizotinib和Ceritinib可能不能达到控制疾病所需的数量，从而使CNS成为肿瘤生长的避难所。不同于Crizotinib和Ceritinib,Alectinib不是P-gp的底物，因此它具有很高的脑血浆率。Alectinib能有效渗透CNS，因此，Alectinib对CNS有一定的保护作用，可以防止CNS转移的发生。 三是结构上特别针对ALK设计了靶向药物，更加精确。 艾乐替尼独特的化学支架(一种苯并[b]咔唑衍生物)，与ALK的激酶结构域相结合，与Crizotinib有明显区别，能克服Crizotinib引起的激酶域的二次突变，对EML4-ALK及ALKL1196M,G1269A,C1156Y,F1174L,1151Tins和L1152R均有明显抑制作用。在临床研究中，对于激酶域二次突变的前摄性抑制能够有效推迟耐药的出现，在一线获得更长的疾病有效控制。值得注意的是，由于ALK高度选择，艾乐替尼对Ros1，MET不具有相同的抑制作用。 相关阅读推荐：《服用艾乐替尼有哪些注意事项?》