约5%的NSCLC患者有ALK基因重排。ALK重排肿瘤的生长和生存依赖于ALK，对ALK抑制剂如克唑替尼。但由于耐药，大多数患者在12个月之内复发。环唑替尼是一种口服小分子碱性酪氨酸酶抑制剂。Seretinib对敏感和耐药的NSCLC患者都有效。舍利替尼的抗肿瘤作用强于环唑替尼。
通过分子结合模拟实验，发现环唑替尼和丝氨酸替尼与未突变的ros1基因有效结合。然而，g2032r突变与两种复合物的结合效果有显著差异。由于精氨酸的空间效应，g2032r突变中克霉素的位置和构象发生了显著变化，削弱了两者的结合，导致耐药。
相反，g2032r突变对seretinib与ros1的结合几乎没有影响，这在理论之上是由于seretinib的结构特征不同所致。seretinib治疗伴有ros1重排的非小细胞肺癌的疗效观察鼓励我们进一步研究。
尽管seretinib对ALK有更大的潜力，但先前的研究已经证实临床相关浓度的seretinib对ALK和ros1都有影响。在具有ros1重排的NSCLC患者之中，克唑替尼耐药可能是获得性的第二个突变，如ros1 g2032r突变。
类似的突变发生在ALK(g1202r)之中，导致对seretinib的耐药性。在实验室条件之下，seretinib对ros1 g2032r的抗性比未突变的ros1弱5-10倍。因此，尽管seretinib对ros1基因重排的NSCLC具有治疗作用，但ros1基因g2032r突变仍会削弱其疗效。
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克唑替尼在 NSCLC 中的耐药机制
