在伊布替尼耐药的MCL中评估与ublituximab和umbralisib的联合使用

新型不可逆的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂TG-1701在套细胞淋巴瘤(MCL)细胞中表现出早期活性，为非霍奇金淋巴瘤中TG-1701与ublituximab和umbralisib联合使用提供了科学依据。该药物在对依鲁替尼(Imbruvica)治疗有抗性的MCL品系中似乎特别有前途。

在患有复发性或难治性MCL的患者中，BTK C481S突变的发展或NF-kB通路的过度激活可导致对BTK抑制剂的耐药性。与其他可逆和不可逆的BTK抑制剂相比，只有TG-1701在REC-1 BTK C481S突变型MCL细胞系中进行测试时显示抑制活性。 在依鲁替尼敏感的MCL细胞系中，与其他BTK抑制剂相比，该药物还显示出相似的细胞毒活性。将该第二代分子与一流的依鲁替尼进行比较时，观察到在对依鲁替尼具有抗药性的情况下，它保留了某些活性。 由于在一些研究中添加BTK可能导致CD20降解，因此人们对将BTK抑制剂与抗CD20抗体联用存在兴趣。这可能会拮抗抗CD20抗体的活性，因此通过测试依鲁替尼和TG-1701是否可以敏化或降低MCL细胞系对首个抗体利妥昔单抗(Rituxan)的反应来关注这一点。 ublituximab以及umbralisib(第二代CD20抗体) 补品的读数是ADCC抗体传递的细胞毒性，这是这些抗体在肿瘤B细胞中的主要作用之一，当在细胞系中ibrutinib和rituximab或ublituximab之间存在拮抗活性时，我们观察到了这一点。当我们使用TG-1701代替依鲁替尼时，未观察到这种拮抗作用。在这种情况下，我们能够维持抗体的细胞毒活性。 该结果在检测这种组合的作用机理方面很有趣，但是为什么不仅要使用抗CD20抗体，还要为什么要使用U2 doublet，而U2 doublet用于临床设置。这是一种ublituximab和umbralisib，它是一种新型的PI3K-δ抑制剂，因此，当我们使用这种组合时，在体外和体内都具有非常好的协同活性。 相关阅读推荐：《伊布替尼联合umbralisib长期治疗慢性淋巴细胞性白血病和套细胞淋巴瘤生存期延长》