临床前模型显示MCL，NHL中新型BTK抑制剂的益处

与伊布替尼相比，大剂量使用的TG-1701在具有BTK C481S突变的MCL细胞中保留了显着的抗肿瘤活性，而在体外和体内模型中，它都没有表现出比同类BTK抑制剂更高的活性。依鲁替尼耐药的MCL与非规范性NF-KB途径的组成性激活有关。 新型不可逆的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂TG-1701在套细胞淋巴瘤(MCL)细胞中的活性作为单一疗法和协同活性联合提供，证明了非霍奇金淋巴瘤与ublituximab和umbralisib联合使用的科学依据在美国癌症研究协会(AACR)虚拟年会II上张贴在海报上的发现。 TG-1701是一种口服可得的，共价结合的BTK抑制剂。已发现该药物具有与同类BTK抑制剂依鲁替尼(Imbruvica)相似的体外抗肿瘤活性，但在整个kinome筛选中显示出优异的选择性。 在患有复发性或难治性MCL的患者中，BTK C481S突变的发展或NF-kB途径的过度激活可导致对BTK抑制剂的耐药性。在REC-1 BTK C481S突变型MCL细胞系中进行测试时，与其他可逆和不可逆BTK抑制剂相比，只有TG-1701表现出一定的抑制活性。 TG-1701在依鲁替尼敏感的MCL细胞中也显示出与其他抑制剂相似的细胞毒活性。在具有UPN1耐药(依鲁替尼耐药)细胞的荷瘤小鼠中，尽管对依鲁替尼观察到了更大的活性，但在体外对依鲁替尼和TG-1701观察到了适度的抗肿瘤活性。 与依鲁替尼相比，以高剂量使用的TG-1701在具有BTK C481S突变的MCL细胞中保留了显着的抗肿瘤活性，而在体外和体内模型中它均没有表现出优于同类BTK [抑制剂]的优异活性。尽管依鲁替尼在多细胞共培养系统中阻断了源自ublituximab的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)，但TG-1701却没有。 这些体外结果在证实在REC-1野生型模型(依鲁替尼敏感)中将TG-1701与ublituximab和umbralisib联合使用时在vivoin 2 MCL异种移植模型中没有显示拮抗作用。此外，发现三联体方案比单独使用的单一药剂更有效。在UPN-1抗药性模型中，TG-1701具有适度的单药活性，当与umbralisib和ublituximab联合治疗时，其活性得到改善。 该研究的作者认为，联合应用BTK和PI3K抑制作用可以提高疗效，并且可以通过联合策略克服耐药性。研究人员指出，这些发现支持在复发或难治性患者中，单独或与ublituximab(一种CD20定向单克隆抗体)和umbralisib(一种PI3Kδ抑制剂)联合进行的TG-1701一项1期临床研究的科学依据。慢性淋巴细胞白血病(CLL)和非霍奇金淋巴瘤(NCT03671590)。 在该试验的剂量递增阶段，正在单药治疗队列研究和平行联合方案队列研究TG-1701，随后是疾病特异性队列研究了BTK抑制剂在CLL，Waldenström巨球蛋白血症，和MCL。该试验正在评估TGR-1701的最大耐受剂量(无论是单一疗法还是联合疗法)作为主要终点，而总体缓解率(ORR)作为次要终点。 ECOG表现状态为0到2且器官功能适当的患者有资格参加该试验。那些先前接受过BTK抑制作用，最近接受过外科手术或抗癌治疗，或已知患有乙型或丙型肝炎病毒或HIV感染的患者被排除在试验之外。对于因疾病而异的人群，由于合并症和危险因素，以前未接受治疗的患者能够参加标准的一线化学免疫治疗。 该试验的初步数据显示该三联疗法具有很强的活性。根据最近在欧洲血液学协会第25届虚拟会议上报告的正在进行的试验的初步报告，单药治疗和联合治疗的剂量水平均降低了肿瘤负担和反应。 在剂量递增队列中接受联合方案治疗的患者中，已经观察到早期完全缓解，包括2例滤泡性淋巴瘤和1例边缘区淋巴瘤的3例完全缓解。在特定疾病的扩展队列中，Waldenström巨球蛋白血症患者的ORR为86%(n = 7)，MCL患者为33%(n = 6)，CLL患者为92%(n = 12)。单药治疗组未达到最大耐受剂量，并且剂量递增仍在继续。 总体而言，发现联合用药方案耐受性良好。最常见的与治疗相关的不良事件是天冬氨酸和丙氨酸转氨酶升高，唯一的4级事件是丙氨酸转氨酶升高和中性粒细胞减少，每例1位患者。TG-1701单一疗法未报告4级事件。 相关阅读推荐：《在伊布替尼耐药的MCL中评估与ublituximab和umbralisib的联合使用》